药物非临床研究质量管理规范（一）

药物非临床研究质量管理规范

第一章 总 则

第一条为保证药物非临床安全性评价研究的质量,保障公众用药安全,根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》,制定本规范。

第二条本规范适用于为申请药品注册而进行的药物非临床安全性评价研究。药物非临床安全性评价研究的相关活动应当遵守本规范。以注册为目的的其他药物临床前相关研究活动参照本规范执行。 

第三条药物非临床安全性评价研究是药物研发的基础性工作,应当确保行为规范,数据真实、准确、完整。

第二章 术语及其定义

第四条本规范下列术语的含义是:

(一)非临床研究质量管理规范,指有关非临床安全性评价研究机构运行管理和非临床安全性评价研究项目试验方案设计、组织实施、执行、检查、记录、存档和报告等全过程的质量管理要求。

(二)非临床安全性评价研究,指为评价药物安全性,在实验室条件下用实验系统进行的试验,包括安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌性试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验以及与评价药物安全性有关的其他试验。

(三)非临床安全性评价研究机构(以下简称研究机构),指具备开展非临床安全性评价研究的人员、设施设备及质量管理体系等条件,从事药物非临床安全性评价研究的单位。

(四)多场所研究,指在不同研究机构或者同一研究机构中不同场所内共同实施完成的研究项目。该类研究项目只有一个试验方案、专题负责人,形成一个总结报告,专题负责人和实验系统所处的研究机构或者场所为“主研究场所”,其他负责实施研究工作的研究机构或者场所为“分研究场所”。

(五)机构负责人,指按照本规范的要求全面负责某一研究机构的组织和运行管理的人员。

(六)专题负责人,指全面负责组织实施非临床安全性评价研究中某项试验的人员。

(七)主要研究者,指在多场所研究中,代表专题负责人在分研究场所实施试验的人员。

(八)委托方,指委托研究机构进行非临床安全性评价研究的单位或者个人。

(九)质量保证部门,指研究机构内履行有关非临床安全性评价研究工作质量保证职能的部门,负责对每项研究及相关的设施、设备、人员、方法、操作和记录等进行检查,以保证研究工作符合本规范的要求。

(十)标准操作规程,指描述研究机构运行管理以及试验操作的程序性文件。

(十一)主计划表,指在研究机构内帮助掌握工作量和跟踪研究进程的信息汇总。

(十二)试验方案,指详细描述研究目的及试验设计的文件,包括其变更文件。

(十三)试验方案变更,指在试验方案批准之后,针对试验方案的内容所做的修改。

(十四)偏离,指非故意的或者由不可预见的因素导致的不符合试验方案或者标准操作规程要求的情况。

(十五)实验系统,指用于非临床安全性评价研究的动物、植物、微生物以及器官、组织、细胞、基因等。

(十六)受试物/供试品,指通过非临床研究进行安全性评价的物质。

(十七)对照品,指与受试物进行比较的物质。

(十八)溶媒,指用以混合、分散或者溶解受试物、对照品,以便将其给予实验系统的媒介物质。

(十九)批号,指用于识别“批”的一组数字或者字母加数字,以保证受试物或者对照品的可追溯性。

(二十)原始数据,指在第一时间获得的,记载研究工作的原始记录和有关文书或者材料,或者经核实的副本,包括工作记录、各种照片、缩微胶片、计算机打印资料、磁性载体、仪器设备记录的数据等。

(二十一)标本,指来源于实验系统,用于分析、测定或者保存的材料。

(二十二)研究开始日期,指专题负责人签字批准试验方案的日期。

(二十三)研究完成日期,指专题负责人签字批准总结报告的日期。

(二十四)计算机化系统,指由计算机控制的一组硬件与软件,共同执行一个或者一组特定的功能。

(二十五)验证,指证明某流程能够持续满足预期目的和质量属性的活动。

(二十六)电子数据,指任何以电子形式表现的文本、图表、数据、声音、图像等信息,由计算机化系统来完成其建立、修改、备份、维护、归档、检索或者分发。

(二十七)电子签名,指用于代替手写签名的一组计算机代码,与手写签名具有相同的法律效力。

(二十八)稽查轨迹,指按照时间顺序对系统活动进行连续记录,该记录足以重建、回顾、检查系统活动的过程,以便于掌握可能影响最终结果的活动及操作环境的改变。

(二十九)同行评议,指为保证数据质量而采用的一种复核程序,由同一领域的其他专家学者对研究者的研究计划或者结果进行评审。  

第三章 组织机构和人员

第五条研究机构应当建立完善的组织管理体系,配备机构负责人、质量保证部门和相应的工作人员。

第六条研究机构的工作人员至少应当符合下列要求:

(一)接受过与其工作相关的教育或者专业培训,具备所承担工作需要的知识、工作经验和业务能力;

(二)掌握本规范中与其工作相关的要求,并严格执行;

(三)严格执行与所承担工作有关的标准操作规程,对研究中发生的偏离标准操作规程的情况应当及时记录并向专题负责人或者主要研究者书面报告;

(四)严格执行试验方案的要求,及时、准确、清楚地记录原始数据,并对原始数据的质量负责,对研究中发生的偏离试验方案的情况应当及时记录并向专题负责人或者主要研究者书面报告;

(五)根据工作岗位的需要采取必要的防护措施,最大限度地降低工作人员的安全风险,同时确保受试物、对照品和实验系统不受化学性、生物性或者放射性污染;

(六)定期进行体检,出现健康问题时,为确保研究的质量,应当避免参与可能影响研究的工作。

第七条机构负责人全面负责本研究机构的运行管理,至少应当履行以下职责:

(一)确保研究机构的运行管理符合本规范的要求;

(二)确保研究机构具有足够数量、具备资质的人员,以及符合本规范要求的设施、仪器设备及材料,以保证研究项目及时、正常地运行;

(三)确保建立工作人员的教育背景、工作经历、培训情况、岗位描述等资料,并归档保存、及时更新;

(四)确保工作人员清楚地理解自己的职责及所承担的工作内容,如有必要应当提供与这些工作相关的培训;

(五)确保建立适当的、符合技术要求的标准操作规程,并确保工作人员严格遵守标准操作规程,所有新建和修改后的标准操作规程需经机构负责人签字批准方可生效,其原始文件作为档案进行保存;

(六)确保在研究机构内制定质量保证计划,由独立的质量保证人员执行,并确保其按照本规范的要求履行质量保证职责;

(七)确保制定主计划表并及时进行更新,确保定期对主计划表归档保存,主计划表应当至少包括研究名称或者代号、受试物名称或者代号、实验系统、研究类型、研究开始时间、研究状态、专题负责人姓名、委托方,涉及多场所研究时,还应当包括分研究场所及主要研究者的信息,以便掌握研究机构内所有非临床安全性评价研究工作的进展及资源分配情况;

(八)确保在研究开始前为每个试验指定一名具有适当资质、经验和培训经历的专题负责人,专题负责人的更换应当按照规定的程序进行并予以记录;

(九)作为分研究场所的机构负责人,在多场所研究的情况下,应当指定一名具有适当资质、经验和培训经历的主要研究者负责相应的试验工作,主要研究者的更换应当按照规定的程序进行并予以记录;

(十)确保质量保证部门的报告被及时处理,并采取必要的纠正、预防措施;

(十一)确保受试物、对照品具备必要的质量特性信息,并指定专人负责受试物、对照品的管理;

(十二)指定专人负责档案的管理;

(十三)确保计算机化系统适用于其使用目的,并且按照本规范的要求进行验证、使用和维护;

(十四)确保研究机构根据研究需要参加必要的检测实验室能力验证和比对活动;

(十五)与委托方签订书面合同,明确各方职责;

(十六)在多场所研究中,分研究场所的机构负责人,应履行以上所述除第(八)项要求之外的所有责任。

第八条研究机构应当设立独立的质量保证部门负责检查本规范的执行情况,以保证研究的运行管理符合本规范要求。

质量保证人员的职责至少应当包括以下几个方面:

(一)保存正在实施中的研究的试验方案及试验方案修改的副本、现行标准操作规程的副本,并及时获得主计划表的副本;

(二)审查试验方案是否符合本规范的要求,审查工作应当记录归档;

(三)根据研究的内容和持续时间制定检查计划,对每项研究实施检查,以确认所有研究均按照本规范的要求进行,并记录检查的内容、发现的问题、提出的建议等;

(四)定期检查研究机构的运行管理状况,以确认研究机构的工作按照本规范的要求进行;

(五)对检查中发现的任何问题、提出的建议应当跟踪检查并核实整改结果;

(六)以书面形式及时向机构负责人或者专题负责人报告检查结果,对于多场所研究,分研究场所的质量保证人员需将检查结果报告给其研究机构内的主要研究者和机构负责人,以及主研究场所的机构负责人、专题负责人和质量保证人员;

(七)审查总结报告,签署质量保证声明,明确陈述检查的内容和检查时间,以及检查结果报告给机构负责人、专题负责人、主要研究者(多场所研究情况下)的日期,以确认其准确完整地描述了研究的方法、程序、结果,真实全面地反映研究的原始数据;

(八)审核研究机构内所有现行标准操作规程,参与标准操作规程的制定和修改。

第九条专题负责人对研究的执行和总结报告负责,其职责至少应当包括以下方面:

(一)以签署姓名和日期的方式批准试验方案和试验方案变更,并确保质量保证人员、试验人员及时获得试验方案和试验方案变更的副本;

(二)及时提出修订、补充标准操作规程相关的建议;

(三)确保试验人员了解试验方案和试验方案变更、掌握相应标准操作规程的内容,并遵守其要求,确保及时记录研究中发生的任何偏离试验方案或者标准操作规程的情况,并评估这些情况对研究数据的质量和完整性造成的影响,必要时应当采取纠正措施;

(四)掌握研究工作的进展,确保及时、准确、完整地记录原始数据;

(五)及时处理质量保证部门提出的问题,确保研究工作符合本规范的要求;

(六)确保研究中所使用的仪器设备、计算机化系统得到确认或者验证,且处于适用状态;

(七)确保研究中给予实验系统的受试物、对照品制剂得到充分的检测,以保证其稳定性、浓度或者均一性符合研究要求;

(八)确保总结报告真实、完整地反映了原始数据,并在总结报告中签署姓名和日期予以批准;

(九)确保试验方案、总结报告、原始数据、标本、受试物或者对照品的留样样品等所有与研究相关的材料完整地归档保存;

(十)在多场所研究中,确保试验方案和总结报告中明确说明研究所涉及的主要研究者、主研究场所、分研究场所分别承担的任务;

(十一)多场所研究中,确保主要研究者所承担部分的试验工作符合本规范的要求。 

第四章 设 施

第十条研究机构应当根据所从事的非临床安全性评价研究的需要建立相应的设施,并确保设施的环境条件满足工作的需要。各种设施应当布局合理、运转正常,并具有必要的功能划分和区隔,有效地避免可能对研究造成的干扰。

第十一条具备能够满足研究需要的动物设施,并能根据需要调控温度、湿度、空气洁净度、通风和照明等环境条件。动物设施的条件应当与所使用的实验动物级别相符,其布局应当合理,避免实验系统、受试物、废弃物等之间发生相互污染。

动物设施应当符合以下要求:

(一)不同种属实验动物能够得到有效的隔离;

(二)同一种属不同研究的实验动物应能够得到有效的隔离,防止不同的受试物、对照品之间可能产生的交叉干扰;

(三)具备实验动物的检疫和患病实验动物的隔离、治疗设施;

(四)当受试物或者对照品含有挥发性、放射性或者生物危害性等物质时,研究机构应当为此研究提供单独的、有效隔离的动物设施,以避免对其他研究造成不利的影响;

(五)具备清洗消毒设施;

(六)具备饲料、垫料、笼具及其他实验用品的存放设施,易腐败变质的用品应当有适当的保管措施。

第十二条与受试物和对照品相关的设施应当符合以下要求:

(一)具备受试物和对照品的接收、保管、配制及配制后制剂保管的独立房间或者区域,并采取必要的隔离措施,以避免受试物和对照品发生交叉污染或者相互混淆,相关的设施应当满足不同受试物、对照品对于贮藏温度、湿度、光照等环境条件的要求,以确保受试物和对照品在有效期内保持稳定;

(二)受试物和对照品及其制剂的保管区域与实验系统所在的区域应当有效地隔离,以防止其对研究产生不利的影响;

(三)受试物和对照品及其制剂的保管区域应当有必要的安全措施,以确保受试物和对照品及其制剂在贮藏保管期间的安全。

第十三条档案保管的设施应当符合以下要求:

(一)防止未经授权批准的人员接触档案;

(二)计算机化的档案设施具备阻止未经授权访问和病毒防护等安全措施;

(三)根据档案贮藏条件的需要配备必要的设备,有效地控制火、水、虫、鼠、电力中断等危害因素;

(四)对于有特定环境条件调控要求的档案保管设施,进行充分的监测。

第十四条研究机构应当具备收集和处置实验废弃物的设施;对不在研究机构内处置的废弃物,应当具备暂存或者转运的条件。  

第五章 仪器设备和实验材料

第十五条研究机构应当根据研究工作的需要配备相应的仪器设备,其性能应当满足使用目的,放置地点合理,并定期进行清洁、保养、测试、校准、确认或者验证等,以确保其性能符合要求。

第十六条用于数据采集、传输、储存、处理、归档等的计算机化系统(或者包含有计算机系统的设备)应当进行验证。计算机化系统所产生的电子数据应当有保存完整的稽查轨迹和电子签名,以确保数据的完整性和有效性。

第十七条对于仪器设备,应当有标准操作规程详细说明各仪器设备的使用与管理要求,对仪器设备的使用、清洁、保养、测试、校准、确认或者验证以及维修等应当予以详细记录并归档保存。

第十八条受试物和对照品的使用和管理应当符合下列要求:

(一)受试物和对照品应当有专人保管,有完善的接收、登记和分发的手续,每一批的受试物和对照品的批号、稳定性、含量或者浓度、纯度及其他理化性质应当有记录,对照品为市售商品时,可使用其标签或者说明书内容;

(二)受试物和对照品的贮存保管条件应当符合其特定的要求,贮存的容器在保管、分发、使用时应当有标签,标明品名、缩写名、代号或者化学文摘登记号(CAS)、批号、浓度或者含量、有效期和贮存条件等信息;

(三)受试物和对照品在分发过程中应当避免污染或者变质,并记录分发、归还的日期和数量;

(四)当受试物和对照品需要与溶媒混合时,应当进行稳定性分析,确保受试物和对照品制剂处于稳定状态,并定期测定混合物制剂中受试物和对照品的浓度、均一性;

(五)试验持续时间超过四周的研究,所使用的每一个批号的受试物和对照品均应当留取足够的样本,以备重新分析的需要,并在研究完成后作为档案予以归档保存。

第十九条实验室的试剂和溶液等均应当贴有标签,标明品名、浓度、贮存条件、配制日期及有效期等。研究中不得使用变质或者过期的试剂和溶液。

第六章 实验系统

第二十条实验动物的管理应当符合下列要求:

(一)实验动物的使用应当关注动物福利,遵循“减少、替代和优化”的原则,试验方案实施前应当获得动物伦理委员会批准。

(二)详细记录实验动物的来源、到达日期、数量、健康情况等信息;新进入设施的实验动物应当进行隔离和检疫,以确认其健康状况满足研究的要求;研究过程中实验动物如出现患病等情况,应当及时给予隔离、治疗等处理,诊断、治疗等相应的措施应当予以记录。

(三)实验动物在首次给予受试物、对照品前,应当有足够的时间适应试验环境。

(四)实验动物应当有合适的个体识别标识,以避免实验动物的不同个体在移出或者移入时发生混淆。

(五)实验动物所处的环境及相关用具应当定期清洁、消毒以保持卫生。动物饲养室内使用的清洁剂、消毒剂及杀虫剂等,不得影响试验结果,并应当详细记录其名称、浓度、使用方法及使用的时间等。

(六)实验动物的饲料、垫料和饮水应当定期检验,确保其符合营养或者污染控制标准,其检验结果应当作为原始数据归档保存。

第二十一条实验动物以外的其他实验系统的来源、数量(体积)、质量属性、接收日期等应当予以详细记录,并在合适的环境条件下保存和操作使用;使用前应当开展适用性评估,如出现质量问题应当给予适当的处理并重新评估其适用性。