近日暨南大学（以下简称暨大）召开的新闻发布会上获悉，暨大生物医学转化研究院尹芝南教授团队首次发现白细胞介素（IL-27）可以直接靶向作用于脂肪细胞，并促进脂肪细胞产热，通过燃烧脂质，燃烧卡路里，轻松减肥。更为关键的是，IL-27可改善2型糖尿病，为肥胖及其相关代谢性疾病的治疗提供了新的靶点和潜力药物。11月24日，《自然》杂志在线发表了此科研成果。
首次发现白细胞介素可燃烧脂肪
“胰岛素耐受是肥胖的原因。胰岛素耐受还会引起一系列的代谢性疾病，包括2型糖尿病、脂肪肝、卵巢多囊综合征等。如果能改善胰岛素耐受的问题，肥胖和很多代谢性疾病就有可能找到更佳的治疗途径。”尹芝南说。
尹芝南长期从事免疫与健康的基础和临床研究，2014年，他提出从免疫系统来研究肥胖，看看能否从免疫系统的角度给肥胖治疗带来新途径、新希望。
“我们通过临床观察发现，肥胖病人中的IL-27含量低，但在他们完成减肥手术后，IL-27又恢复了。”尹芝南和团队特别好奇，有没有可能IL-27是个新靶点，可传统观念中的IL-27却是一个专一性靶向免疫细胞？带着疑问，团队继续往下钻研。
团队通过构建多种基因工程小鼠，采用高脂饮食诱导的肥胖模型，并结合肥胖人群样本发现：肥胖人群血清中IL-27水平确实下降。首次发现IL-27通过直接作用于脂肪细胞，导致白色脂肪细胞棕色化，并激活“脂肪燃烧”；通过将脂肪组织中的脂质转变为热量消耗掉，从而达到降低体重和改善糖尿病等代谢性疾病的目的。同时还突破了传统观念中IL-27专一性靶向免疫细胞的认知。
动物实验中，注射重组IL-27可以显著减轻肥胖小鼠的体重并改善胰岛素信号敏感性，初步验证了IL-27作为治疗药物的潜力。“2型糖尿病难以攻克的根本原因是胰岛素信号的响应减弱了。胰岛素犹如一把钥匙，它下面的整体信号就是一个锁。假如锁生锈了，钥匙插进去后，我拧了半天都无法拧开的，这就好像胰岛素下发了信号，但信号没有响应，无法消耗葡萄糖，从而引起人体血糖的紊乱。”论文第一作者、暨大附属珠海市人民医院王倩博士后说，“我们现在发现的IL-27作用相当于把锁变得更润滑、利索，这样钥匙一伸进去就立马可打开锁，从而改善整体紊乱的状态，让患者的血糖恢复到健康水平。”
IL-27是体内正常表达的分子，不是人工合成的外源性化合物，安全性高。“可以在不用限制饮食，不用节食的情况下改善2型糖尿病，燃烧脂肪，减轻体重，从机制上改善胰岛素信号的敏感性。”论文另一位第一作者、暨大附属珠海市人民医院李德海博士后介绍。
该科研成果研究历时7年。“如果没有学校给予宽松自由的科研环境，如果没有王倩和团队的坚持，我们难以走到这一步。”新闻发布会上，尹芝南动情地说。2018年，第一次被《自然》杂志退稿时，团队面临两个选择：放弃或者坚持。当时尹芝南认真找王倩谈话，“我不想因为一篇论文而影响学生的前途”。但王倩坚持继续研究。
“我原来以为做完一期博士后，就能完成这个研究。但却没有，只能继续做博士后。”王倩笑了笑说，“我只是很好奇，好奇研究的结果。”
怀揣好奇心，王倩克服新冠肺炎疫情带来的困难继续往下走。团队创新性提出IL-27是通过直接靶向脂肪细胞，而不是传统认为靶向免疫细胞是来降低体重，改善代谢性疾病。“最初我们提出此观点时，有一位审稿人不认可。我们做了一系列6个方面的充分证据，从而证明这个现象。”她说。
“我们非常期待能够尽快将这一治疗靶点产业化，推动其在临床应用，研发出RNA相关药物，为肥胖、糖尿病、脂肪肝等一系列的代谢性疾病提供一个全新的治疗方法。”尹芝南还透露了另一研究方向，“通过IL-27水平变化，预判身体健康状况”。
不过他也同时强调，从实验室到临床，还有很长的路要走，“最顺利也需要5年以上，需要政策、投资等各方面的共同努力”。
一、结构
IL-27 是由 EBI3 和 p28 亚单位通过二硫键构成的异源二聚体。
二、功能
IL-27 可以促进 Th1 和 Tr1 分化, 抑制 Th2、Th17 及 Treg 应答, 在免疫调节方面具有重要作用。
三、一般性质
IL-27 属于 IL-12 家族成员, 主要由抗原提呈细胞, 包括树突状细胞、巨噬细胞等在微生物或其他免疫刺激物刺激下产生, 其受体广泛分布于多种免疫细胞. IL-27 信号通过细胞上的异源二聚体受体 IL-27R 传导至胞内。IL-27R 由 WSX-1 和 gp130 亚基构成。WSX-1 和 gp130 可以在包括 T 细胞、NK 细胞、B 细胞、髓系细胞等多种细胞上表达。
四、生物学活性
IL-27/IL-27R 的信号通过增强多种 Jak 家族信号和激活传导因子 STAT1 和 STAT3 从而发挥生物学活性。作为白细胞介素家族的一员，IL-27 同时具有促进炎症和抑制炎症的双重性质。在Ｔ淋巴细胞增殖分化的早期阶段，IL-27 促进 CD4+T 细胞向Ｉ型诱导型调节性Ｔ细胞（Th1）方向分化，并能协同 IL-22 促进原始Ｔ细胞产生 IFN-γ，同时提高单核细胞中 IL-21、12、18 和 IFN 等多种炎症细胞因子的表达。以上作用使 IL-27 具备促进炎症发生的功能。对于 Th7 和诱导型调节性Ｔ细胞，IL-27 能抑制其正常发育，并诱导 IL-10 的Ｔr1 细胞，发挥抑制炎症的作用。
五、在临床中的应用
（1）自身免疫性肠病。
据报道，IL-27 ra -/-rag-/-和 EBI3-/-rag-/-小鼠对自身免疫性肠炎模型更敏感。显示 IL-27 在自身免疫性肠炎中可能起保护作用。使用外源性 IL-27 治疗 TNBS 和 DSS 诱导的急性肠炎，及Ｔ细胞诱导慢性肠炎等都显示 IL-27 能够抑制小鼠肠炎进展。我们使用腺相关病毒载体 IL-27 能够完全抑制 rag-/-小鼠的肠炎发病.
（2）实验性自身免疫性脑脊髓炎。
EBI3-/-rag-/-小鼠对 EAE 诱导更加感敏，IL-17 产物增多，但由于 FOXP3 细胞也增加， 最终 EAE 炎症轻微加重。增强 p2 8 信号后，Th 和 Th17 细胞应答受抑制，EAE 减弱。
Fkzgerald 等发现 IL-27 可以阻断野生的Ｔ细胞诱导的 EAE，但对 IL-10 敲除的Ｔ细胞诱导 EAE 的能力没有影响。有研究发现治疗多发性硬化的药物 IFN-B 可能就是通过诱导 IL-27 发挥治疗 MS 的作用。因此 IL-27 有望代替 IFN-B 用于治疗 MS。
(3) 药物诱导的自身免疫性肝炎。
小鼠体内过度表达肝源性 EBI3 或 p28 时， ConA 诱导的自身免疫肝炎更加严重。而 EBI3-/-小鼠对 ConA 诱导的自身免疫肝炎则完全抵抗。相关保护机制是与ｐSTAT1和Ｔ-Beta 信号下调以及 IFN-r 产物减少。也有报道特异性去除 DC 细胞 p28 的小鼠对 ConA 诱导的免疫性肝损伤更加敏感，Th1 上调。目前 IL-27 在自身免疫肝炎实验研究的结果不一致。
（1）IL-27 与感染性疾病的关联性研究
IL-27 与结核性胸膜炎
结核性胸腔积液中的淋巴细胞以Ｔ细胞为主，在胸膜腔大量聚集，但同时也可见于胸膜自身的恶性肿瘤或肺癌等其他部位恶性肿瘤的胸膜转移。Yang 等发现，腺苷脱氨酶与 IL-27 在结核性胸腔积液中的表达均明显高于肿瘤性胸腔积液，提示 IL-27 可能参与了结核性胸膜炎的炎性反应。
（2）IL-27 与疟疾
Gwyer Findlay 等证实了在疟疾二次寄生虫感染时，IL-27 受体（IL-27R）信号对调节记忆性 CD4+T 细胞的形成和维持发挥重要作用。
（3）IL-27 与非感染性疾病的关联性研究
目前认为变应性鼻炎（AR）的发病机制主要是特应性的个体和致敏原接触后，由 IgE 免疫球蛋白介导的递质释放，并且有多种免疫活性细胞和细胞因子共同参与的鼻黏膜慢性炎性反应性疾病。既往的研究已经证实在慢性阻塞性肺疾病患者的呼吸道中，高度活跃的炎性细胞如巨噬细胞和树突状细胞明显增加。活化的巨噬细胞和树突状细胞是 IL-27 的主要来源；同时，IL-27 可活化淋巴细胞产生炎症细胞因子以发挥其促炎症作用。因此，可以推测 IL-27 可能与慢性阻塞性肺疾病的发生机制存在一定的联系。
（1）IL-27 与人卵巢上皮癌
通过聚合酶链反应－限制性片段长度多态性方法测定 IL-27 基因的多态性基因型，使用 COX 比例风险模型和卡普兰 Meier 分析方法进行分析，探讨中国人群的卵巢癌特异性生存率（OCSS）。发现对照组和病例组之间的 IL-27 多态位点的基因型频率具有显著差异。
（2）IL-27 与多发性骨髓瘤（MM）
研究发现，WSX.1 和 gp30 在正常浆细胞表面协同表达，被 IL-27 作用后，介导原癌基因 STAT1 的激活，从而传递促癌信号。
链接：http://www.biomart.cn/specials/4abio/article/529365
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