随着体 外 受 精-胚 胎 移 植 (IVF-ET)的 快 速 发 展,IVF-ET已成为不孕不育夫妇有效的治疗手段｡ 卵胞浆内单精子注射(ICSI)技术仅需数条精子即可 达到受精,是严重男性因素不育患者的最有效治疗 方法｡人类胚胎最早期发育是由母源调控,来自父 源基因的影响在6~8细胞期才能体现,因而大部分 学者认为精子并不影响卵母细胞的受精以及4细胞 期之前的胚胎发育,而4细胞期之后发育则受到来 自母源和父源共同影响[1-2]｡囊胚培养的过程,是父 源性基因开始表达的初步阶段,若排除女方因素之 后囊胚形成率非常低,需重视来自精子的影响｡既 往本研究 团 队 即 发 现 精 子 DNA 碎 片 化 指 数 较 高 者,其直接影响了囊胚形成率[3]｡本文回顾 性 分 析 2015 年开始在中山大学附属第六医院助孕的1对 不育夫妇的病例资料,其表现为反复胚胎质量差,于 男方应用 FSH 治疗12周后再次进入ICSI周期,胚 胎质量明显改善,并移植后活产健康男婴｡

一病例资料

1.一 般 资 料:(1)女 方:24岁,因“规 律 性 生 活 1+ 年,未避孕未孕”于2015年就诊于中山大学附属 第六医院 生 殖 中 心｡平 素 月 经 欠 规 律,周 期 35~ 45d,外院 B超监测数个周期均示有排卵｡实 验 室 检 查:AMH 6.41 ng/ml,基 础 FSH 4.71 U/L､ LH8.66U/L､E2154.8pmol/L;双侧卵巢均有10 枚窦 卵 泡 计 数｡ 体 重 58kg,BMI21.33kg/m2｡ (2)男方:性生活可顺利完成｡本中心精液检查示精 液量2ml,精 子 浓 度 13×106/ml､(a+b)=15%｡ 间隔2周 后 复 查 精 液 示 精 液 量 2.3 ml,精 子 浓 度 6×106/ml､(a+ b)=12%;实 验 室 检 查:FSH 4.79U/L､LH2.08U/L､T10.35nmol/L｡体 重 82kg,BMI25.88kg/m2｡以“原发不孕､男方少弱 精子症”为指征,拟行ICSI助孕｡ 患者双方 染 色 体 正 常,血 常 规､地 中 海 贫 血 筛 查､梅毒､艾滋､乙肝､肝炎系列､肝肾功能等术前检 查均未见异常,女方优生八项､甲状腺功能､宫颈癌 筛查均正常｡

2.助孕情况:患 者 于 我 中 心 行3个 周 期 助 孕｡ 促排方案分别为拮抗剂方案､长方案､孕激素作用下 方案,分别获得11､12､27枚卵母细胞,ICSI成熟卵 母细胞分别为10､12､23枚,分别获 D3优质胚胎6､ 5､16枚｡第1和第2周期 D3优质胚胎移植后均未 孕,剩余胚胎行囊胚培养均无囊胚形成｡患者2次 ICSI周期均提示受精正常,D3胚胎评分理想,囊胚 形成情况较差｡男科给予男方治疗方案:第2周期 验孕确认阴性后,男方开始肌肉注射尿促卵泡素(丽 申宝,珠 海 丽 珠 制 药)150U,q3d,连 续 治 疗12周｡ 复查精液量2.4ml,精子浓度7.5×106/ml,活动力 (a+b)=11%､c=34%､d=55%｡女 方 再 次 进 入 ICSI助孕周期,获得16枚 D3胚胎继续培养形成9 枚优质囊胚,较前2个周期(无囊胚形成)明显改善囊胚培养情况｡因第3周期为孕激素作用下方案行 全胚冷冻,冷 冻 囊 胚 后 行 复 苏 周 期 移 植,移 植2枚 D5囊胚(4BB､3BB),成功妊娠后孕36+3周剖宫产2 活男婴,体重分别为2750g､2700g,出生后1min､ 5min､10minApgar评分为9分､10分､10分｡

二讨论

不孕不育症严重影响了人类的生殖健康,据世 界卫 生 组 织 估 计,目 前 全 世 界 每 年 共 有 6000~ 8000万对 夫 妇 患 有 不 育 症,在国内每年大概有 280~400万对夫妇患有不育症,其中女性因素约占 1/3､男女双方因素约占1/3､男性因素约占1/3｡其 中男性不育的病因尤为复杂,少弱精子症是导致男 性不育的重要原因之一[4]｡ 在日常生活中,由于医疗药品刺激精子､不良生 活习惯､营养摄入缺失,尤其是男子精神状态差､情 绪起伏大､脾性暴躁等容易对人体内分泌产生不良 影响,从而损耗精子的健康程度和数量,导致男性不 育的发生｡因此,为不育夫妇提供合理､有效､良好 的治疗方 法 是 非 常 重 要 的｡卵 泡 刺 激 素(FSH)是 一种垂体的糖蛋白激素,它对于维持男性和女性的 正常生育功能是必需的｡在男性中,FSH 是调节支 持细胞功能的最重要的激素,对维持支持细胞的正 常功能是必需的,它决定了支持细胞的数量以及精 子发生的数量和质量｡众多研究表明,应用纯 FSH 制剂可有效改善精子超微结构及精子线粒体 DNA 的聚合,并可改善精子运动功能及其与宫颈黏液的 相互作用[5-6]｡2013 年 Valenti等[7]具 体 分 析 采 用 FSH 治疗改善 男 方 精 子 情 况 的 有 效 性,共 分 为 18 组1663例,采用 FSH 治疗特发性少弱精子症的不 育 男 性,发 现 13 组 有 明 显 效 果 (88.21%,1467/ 1663),可以显著改善精液常规的参数(精子浓度和 活动力),5组无明显效果11.79%(196/1663);9组 476例不育男性,采 用 FSH 治 疗 后,精 子 的 顶 体 功 能､精子头部 染 色 质､精子的超微结构形态或精子 DNA 完 整 性 等 非 常 规 精 液 参 数 显 著 改 善｡Attia 等[8]将278例特发性男性不育患者随机分组进行研 究,结果显示治疗组(为期3个月促性腺激素治疗) 配偶妊娠率较安慰组和未治疗组显著升高｡ Valentì等[7]曾提出 FSH 适合治疗以下两类少 精子症 患 者:血 清 FSH 和 血 清 抑 制 素 B 水 平 正 常 的不育患者;生精细胞成熟无异常的生精功能低下 的不育患 者｡同 样,意 大 利 学 者 Foresta等[9]关 于 FSH 治疗少精子症的综述也提出,该疗法适用于特 定少精子症的不育患者｡对于生殖细胞未发生成熟 障碍的生精功能低下患者,可显著提高他们的精液 精子 浓 度;而 且 血 清 FSH 异 常 升 高 的 患 者,预 示 FSH 治疗无效｡除了特定少弱精子症患者可采用 FSH 治疗外,FSH 治 疗 非 梗 阻 性 无 精 子 症 也 有 一 定作用｡土耳 其 学 者 Efesoy等[10]报 道,11例 生 精 阻滞的无精子症患者接受 FSH 治疗(100~150U, 2~3 次/周)后,2 例 获 得 自 射 精 子 (治 疗 有 效 率 18.1%)｡意大利学者Selman等[11]对49例睾丸活 检找不到精子的患者先采用FSH 治疗4个月后,添 加 HCG 治疗2个月,结果11例患者在睾丸活检中 找到 精 子 (治 疗 有 效 率 22.4%)｡ 土 耳 其 学 者 Bakircioglu等[12]对25例诊断为低促性腺激素性性 腺功 能 减 退(HH)的 无 精 子 症 患 者,用 HCG 治 疗 1个月后,加 FSH 治 疗｡平 均 治 疗10个 月 可 在 精 液中发现精 子,其 中 4 对 患 者 夫 妇 获 得 自 然 妊 娠, 18对用睾丸或精液精子行ICSI治 疗 的 患 者 夫 妇, 12对获得妊娠｡最新一项多中心､前瞻性､观察性､ 临床对照研究[13],纳 入 了 来 自10个 参 与 中 心 的 不 育夫妇中的男性伴侣,共 登 记 了718对 不 育 夫 妇｡ FSH 给药后精子浓度和正常形态百分率显著升高, FSH 治疗组少精子症发生率由73.0%降至56.0% (P<0.001)｡在 国 内 研 究 中,发 现 FSH 治 疗 少 弱 畸精子综合征可明显改善患者体内雄激素水平及精 子核成熟度,在精子成熟方面阐释了FSH 对精子的 影响[14]｡男性少弱精子症可能与相关的基因多态 性有关,胡斐等[15]对186例少弱精子症患者进行了 基因测 序,发 现 MTHFR 基 因 C677T 多 态 性 可 能 与男性少弱精子症的发生相关,可能是造成男性不 育的 一 个 遗 传 学 因 素;Tüttlemann等[16]的 研 究 支 持对携带可以响应 FSH 作用的基因多态患者给予 FSH 治疗可以受益｡

本文报道的这对不育夫妇特点为女方年轻､卵 巢储备好,每次获卵数理想,卵母细胞成熟度好,受 精率正常,D3胚胎评分好,第1､2周期均有数枚胚 胎行囊胚培养,却无囊胚形成,即 D3胚胎开始表达 来自父源(精子)基因后胚胎发育差｡因此,基本排 除了女方年龄和卵母细胞质量问题,着重考虑精子 状态,增加对男方的治疗｡经过 FSH 治疗,精液常 规检查显示精子浓度和活力并未明显增加,但其胚 胎囊胚 培 养 情 况 较 前 明 显 好 转,使 得 女 方 经 再 次 ICSI周期 后 顺 利 获 得 活 产 健 康 男 婴｡综 上 所 述, FSH 对少弱精或无精子症男性的治疗有积极意义, 生殖医学杂志2020年8月第29卷第8期 · 5901 · 在临床上选取合适患者进行相应治疗,可提升患者 的妊娠几率并改善助孕结局｡

参考文献略｡