5 讨论

5.1 流行病学 Madelung's 病主要好发于地中海或 东欧地区，发病率约为 1∶25 000，男女发病比例为 15∶1～20∶1；好发年龄为 30～60 岁。大部分为散发， 但也有家族性及母系线粒体变异遗传的报道[3-4]。它 是一种少见的弥漫性、对称性、 无痛性、非包膜性、不 可逆性、高复发率的脂肪增生性疾病[5]。常见于颈部， 巨大的脂肪堆积病灶可造成局部身体畸形；若发生 在气管、食管旁时，可压迫重要器官、组织及神经血 管而导致严重的不良后果。此病可并发多种全身疾 病，其中以周围神经病变报道最多[3]。Madelung's 病 与饮酒的关联性极高，约 90%患者有长期酗酒史[3,6]。 本组患者中，11 例有长期大量饮酒史，与文献报道 相一致。

5.2 发病机制 此病的致病机制仍然不明确。目前 多数学者认为，Madelung's 病与线粒体异常有关[6-7]。 有学者发现，Madelung's 病可与肌阵挛癫痫伴破碎 红纤维病 (myoclonic epilepsy and ragged red fibers， MERRF)综合征同时出现，并通过肌肉活检证实，因 m.8344A＞G 位点的基因突变导致线粒体功能的异 常[8]。学者们进一步研究发现，脂肪细胞线粒体功 能异常可导致细胞色素氧化酶 c 或儿茶酚胺的活 性降低和腺苷酸环化酶合成改变，从而抑制脂肪分 解[6-7,9]。乙醇可能在脂肪细胞增生过程中起着重要作 用，能诱导线粒体 DNA 过早氧化或使相关基因突 变，导致易感个体线粒体功能紊乱，降低 β 肾上腺 素受体的数量和活性，促进脂肪细胞增殖，抑制脂 肪溶解[2,6,10]。有研究应用蛋白酶抑制剂治疗艾滋病， 结果发现，80%的患者发展为 Madelung's 病，认为这 可能与改变了体内碳水化合物代谢有关[11]。mTOR通路也可能参与了 Madelung's 病的发病，正常的 mTOR 通路在棕色脂肪细胞脂质稳态中起着重要作 用，而在病变的脂肪细胞里发现了如 PTEN 可影响 mTOR 通路表达的基因[12]。 另有文献已证实有更多的 基因变异，如合并有神经系统疾病的 MFN2 基因变 异[8]、合并有肌病的纯合子 LIPE 基因突变[13]，均可导 致 Madelung's 病的发生。对于过度增生的脂肪细胞， 现多认为其来自于富含线粒体的棕色脂肪细胞[7]。 研究发现，棕色脂肪细胞与病变的分布基本相似， 且病变组织中可发现仅存于棕色脂肪细胞中的一 种线粒体载体蛋白 - 分子解偶联蛋白 1[7]。在对病变 与正常来源的脂肪干细胞比较中，前者有着更高的 增生率及受损的分化潜力，说明两者存在不同的基 因转录谱[14]。以上多个原因均可能与 Madelung's 病 的发生、 发展有关。

5.3 临床表现 根据 Enzi 分类标准[11]，Madelung's 可分为两型：Ⅰ型分布于颈部、上肢及胸背，是较 常见的疾病类型；Ⅱ型可分布于除颈部外的全身 各部位。从外观上看，与肥胖类似，女性较常见。而 Donhauser 分类法则更加细化，Ⅰ型（马项圈型）限 于上身；Ⅱ型（假运动外观型）弥散全身；Ⅲ型(妇科 分布型)限于大腿[11]。另可见舌、喉、眶周、手掌、脚 底、阴囊等罕见部位的病例报道[10,15]。颈部病变向内 可挤压阻塞呼吸及消化道，压迫重要神经血管，出 现呼吸困难、阻塞性睡眠呼吸暂停、吞咽困难、上腔 静脉综合征、喉返神经麻痹等症状[10]。Madelung's 病 还可合并有肝功能异常、糖尿病、高脂血症、高血 压、肥胖、甲状腺功能障碍、周围神经病变、高尿酸 血症等疾病[11,16]。其中，合并周围神经的病变者较多， 包括多发性神经病变和自主神经功能障碍，而后者 可能与心源性猝死有关[17]。但是这些神经症状是否 由 Madelung's 本身还是其他因素诱发，目前还无法 确定。也有因小腿的脂肪堆积而导致深静脉压迫， 引起下肢水肿、瘀血性皮炎和压痛的报道[18]。

5.4 诊断及鉴别诊断 目前，本病尚无统一的诊断 标准，需依据临床表现、影像学检查及病理检查来 综合判断，故临床上存在较高的误诊率。影像学上 表现为皮下及筋膜间明显增厚、无包膜、边界不清、 对称性的脂肪密度病变组织[19]。大体标本中脂肪组 织无包膜结构，镜下可见 Madelung's 病的脂肪细胞 较正常细胞小，但细胞增生明显，且富含更多的纤 维结缔组织及血管[6]。此外，此病还需与神经纤维瘤 病、营养不良">肌营养不良、脂肪营养不良综合征、库欣综合 征、非典型脂肪瘤、高分化脂肪肉瘤和梭形细胞脂肪瘤等疾病鉴别[10,20]。虽然普遍认为 Madelung's 病为 病态脂肪细胞良性增生性疾病，但已有转化为髓内 肉瘤及脂肪肉瘤的病理报道[21]。以往认为周围神经 病变可能与长期过度饮酒有关，但经病理证实， Madelung's 病的神经病变为远端慢性萎缩，而非饮 酒引起的轴突变性和脱髓鞘[3]。

5.5 治疗 对 Madelung's 病的治疗包括调整生活 习惯、 内科治疗和外科治疗[21]。其中戒酒是非手术治 疗的主要措施。我们随访发现，继续酗酒者的复发 率（66%）明显高于戒酒或少量饮酒者（33%）。有文 献报道，戒酒可减缓病灶的生长速度，降低复发率， 但不会使病变减小或消失[4,21]。促进脂肪溶解的 β2肾上腺素能激动剂，如沙丁胺醇，在实际应用中被 证实效果不佳[11]。贝特类降脂药是 PPAR- α 激动 剂，可抑制棕色脂肪细胞的蛋白表达，使其处于抑 制状态[6]。雷帕霉素作为免疫抑制剂，仅对部分患 者有效[12]。通过皮下注射磷脂酰胆碱，虽然能激活 β 肾上腺素受体而促进脂肪溶解，但只能局部使用 且效果不确切[6,21]。其他尝试过的局部注射药物，包 括皮质类固醇、依诺肝素、脱氧胆酸等，均未能取得 满意疗效[22]。 目前，外科治疗是最主要的方法。但由于大部 分病变范围大且无包膜，无法做到根治切除，故目 前文献报道均为姑息性治疗[19]，包括脂肪抽吸及脂 肪切除两类[21]。脂肪抽吸有创伤较小、瘢痕较少、恢 复较快、花费较少、住院时间短的特点，可在局部麻 醉下进行，适用于局限的病灶。而大范围的抽吸可 引起皮肤过度松弛，而且肿胀液中利多卡因的使用 剂量也会明显限制手术的开展[21]。再者，此法无法应 用于毗邻存在重要血管及解剖结构的部位，如颈 部。虽然有学者[23]报道可通过超声辅助行脂肪抽吸， 但其操作难度高，需熟练应用隧道技术，并充分规 避血管神经束，因此，建议在躯干和四肢进行使用。 根据病理结果显示，病灶内含有较多的纤维结缔组 织，这些无规则的纤维间隔将病变脂肪细胞分隔， 且严重的粘连会导致单纯抽吸受限，这也是术后复 发率极高的原因之一[10]。 直视下行脂肪切除可更好地显露病灶[24-25]。由 于此类手术多行全身麻醉，因而术前的麻醉评估尤 为关键。对存在颈部活动困难、声门暴露困难者，需 在清醒状态下通过可视喉镜进行插管来解决，此方 法既可避免因麻醉而导致气道进一步堵塞，又可保 证直视下清晰地显露解剖位置[26]。术中需仔细止血， 特别是对于颈部的病灶，术后必须加压包扎，放置引流管，保证低位通畅引流，以减少血肿、气管压迫 等情况的发生[21]。术后适当延长引流管放置时间， 既 可避免术后创腔积血，又可保证负压环境，使皮肤 与深层组织紧密贴合，减少淋巴漏、血清肿等并发 症的发生。对手术边界的确定较为困难，切除范围 以真皮下至深筋膜层之间病灶为主要目标，具体边 界主要根据影像学资料来确定。在实际操作中发 现，病灶内含有的纤维组织比正常脂肪组织更多且 更韧，虽可以此来鉴别，但仍难以准确地确定范围。 为减少手术瘢痕，对切口的选择至关重要。有学者 采用“颏下小切口合并颞部 - 耳前 - 耳后”方案，类 似采用面部除皱切口处理面颈部前侧病变，耳后发 际线内水平枕周切口处理后侧病灶，可减少术后瘢 痕[21,27]。Pinto 等[27]行颈胸部倒 T 切口，Di Candia 和 Cormack[25]行甲状腺手术切口，用于对颈胸部病灶的 切除。本组 12 例手术大部分采用颈枕部发际线内、 颈横纹切口，术后效果较满意。而对于颈部较大范 围的病变，为减少手术风险，可采用分期、分侧单独 切除的方法进行[27]。其中 4 例行分次切除，安全切除 效果较好。

5.6 预后 目前有文献报道，Madelung's 病术后的 复发率较高，其中手术切除、抽吸、两者联合的复发 率分别为 51%、95%、50%[28]。我院手术切除的复发 率为 41.7%。可见，采用脂肪切除治疗的总体效果优 于脂肪抽吸。综上，对于术式的选择，需根据患者的 病史、病变的部位和范围，以及术者的技术水平等 进行个体化评估[15]。

5.7 结论 Madelung's 病是一种罕见的以脂肪堆积 为特点的疾病。大部分患者有长期酗酒史。其诊断 需依据临床表现、影像学检查及病理检查来综合判 断。治疗方法包括调整生活习惯、内科治疗和外科 手术治疗，其中手术是主要治疗方法。BSL 的总体 复发率较高，需根据不同的临床表现而选择个体 化治疗，同时应密切随访。

参考文献略。