重叠综合征(overlapsyndromes,OS)是指患者同时或先后出现两种或两种以上明确诊断的结缔组织病,一般为多发性肌炎(polymyositis,PM)､关节炎">类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)､系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)､干燥综合征(siccasyndrome,SS)､系统性硬化(systemicscleroderma,SSc)中的两种或两种以上的疾病重叠｡我院收治1例同时罹患RA､SLE和SSc的OS,现报告如下并复习相关文献｡

1.病例资料

女,23岁｡因双上肢对称性关节肿痛伴双手遇冷变色2年,上腹部不适3个月入院｡2年前无明显诱因出现双腕及双手掌指关节肿胀､压痛,伴双手遇冷变色,此后遇冷自觉皮肤紧绷､变硬,曾就诊于兰州大学附属医院,诊断为类风湿关节炎,予双氯芬酸钠(英太青)､甲氨蝶呤及活血化瘀等治疗(具体不详),关节疼痛症状控制尚可,皮肤紧绷等症状无明显改善｡3个月前餐后感上腹部不适,伴反酸､恶心,难以进食,为进一步诊治到我院就诊,门诊以SSc收入院｡查体:生命体征正常｡面具脸,张口受限,舌系带变短｡双侧前臂､双手背及手指皮肤增厚､紧绷,不易捏起,双手指腹变薄｡双肺呼吸音粗,双下肺叩诊呈浊音,呼吸音减低｡心脏及腹部查体未见异常｡查血､尿､便常规及肾功能､凝血系列､血脂､心肌酶谱､血尿淀粉酶､降钙素原､乙肝五项､丙肝抗原抗体､乙肝DNA定量､人获得性免疫缺陷病毒抗体､梅毒抗体､肿瘤标志物均正常｡自身抗体抗核抗体谱示:抗核抗体(ANA)1∶10000阳性,核颗粒型,抗RNP/SM､Sm､SSA抗体阳性,抗CCP抗体175.1U/L;IgG24.5g/L,IgA4.22g/L;血清白蛋白41.8%,α1球蛋白4%,α2球蛋白11.7%,γ球蛋白33.8%;超敏C反应蛋白(hs-CRP)113mg/L,类风湿因子3.12U/ml,抗血链球菌溶血素“O”113U/ml,血红细胞沉降率106mm/h;白蛋白30.5g/L｡心脏彩色多普勒超声(彩超)检查示:心包积液(少量),肺动脉收缩压30mmHg,舒张压13mmHg｡胸部CT示:双侧胸腔积液｡上消化道造影示:食管及胃蠕动减慢､减弱,无力型胃,十二指肠水平部改变,考虑结缔组织病并十二指肠淤积｡摄四肢X线平片示:双手骨质疏松,盆骨骨质､双膝关节骨质均未见明显异常｡行四肢MRI示:左侧尺桡骨远端､腕关节组成诸骨､第1~5掌骨基底部､掌指关节对应面､1~4近节指骨远端及中节指骨髓腔内水肿性改变,左侧近节指间关节､掌指关节及腕关节肿胀,关节腔内积液;右侧尺桡骨远端､关节组成诸骨､第1~5掌骨基底部､掌指关节对应面及中节指骨髓腔内水肿性改变,右侧近节指间关节､掌指关节及右侧腕关节肿胀,关节腔内积液｡心电图示:窦性心动过速｡骨髓穿刺涂片示:粒细胞系增生明显活跃｡

本例以小关节为主的多关节肿痛2年,抗CCP抗体高效价阳性,血红细胞沉降率及hs-CRP明显升高,RA诊断明确｡患者有关节肿痛､多浆膜腔积液､ANA高效价阳性､抗Sm抗体阳性,SLE诊断明确｡患者有雷诺现象,查体面具脸,张口受限,舌系带变短;双侧前臂､双手背及手指增厚､紧绷,不易捏起,双手指腹变薄;上消化道造影示:食管及胃蠕动减慢､减弱,SSc诊断明确｡故诊断为RA､SLE和SSc的OS｡予甲泼尼龙30mg､埃索美拉唑40mg､前列地尔10μg均每日一次静脉滴注,多潘立酮10mg､3/d口服,甲氨蝶呤10mg､叶酸5mg均每周一次口服,白芍总苷胶囊2粒､阿司匹林肠溶片100mg均每日一次口服,硫酸羟氯喹0.2g､2/d口服,治疗2周后病情缓解出院,嘱其出院后糖皮质激素规律减量并维持治疗,定期门诊随访｡现已随访18个月,关节肿痛症状基本消失,雷诺现象､上腹部不适等症状明显改善,血红细胞沉降率､hs-CRP基本正常｡

2.讨论

2.1文献复习

相比弥漫性结缔组织病(connectivetissuediseases,CTD),SSc较为罕见,以致鲜有大规模研究报道SSc相关的OS｡目前国内尚未有同时罹患RA､SLE及SSc3种结缔组织病的OS的病例报道｡Caramaschi等报道118例SSc,其中有32.2%的患者至少合并1种自身免疫性疾病,最常见的为自身免疫性甲状腺炎(14.4%)和SS(8.4%)｡一项来自加拿大和哥伦比亚的包含719例SSc的研究表明,有38%的患者合并其他自身免疫疾病,最常见的为自身免疫性甲状腺炎(38%),其次是RA(21%)､SS(18%),原发性胆汁性肝硬化较为少见(4%)｡

2011年,Pakozdi等做了一项大型单中心队列研究,共纳入1700例SSc,用以研究SSc的诊断､分类及自身抗体的表达情况｡结果表明,332例(19.5%)OS包括肌炎(42.8%)､RA(32%)､SS(16.8%)及SLE(8.4%),其中96.6%的患者ANA阳性;22%的局限性皮肤硬皮病患者表抗着丝点抗体(ACA)阳性,而在SSc/SS重叠的情况下,ACA阳性率为44.7%,但在抗Scl-70抗体的表达方面,二者没有明显差异｡该研究还发现,SSc/SLE患者(44%)更易表达抗U1核糖核蛋白抗体(U1RNP),SSc/SS患者抗RO抗体表达更为多见(29.8%),而SSc/肌炎患者多发性肌炎硬皮病抗体表达更多(33.1%),但ACA及抗Scl-70抗体则罕见｡在1700例OS中,约50%表现为RA阳性,这与是否患有OS无明显相关;反之,RA患者出现抗环瓜氨酸肽抗体更为多见｡

SLE虽无特定的血清学标志物,但有报道显示SLE患者可高表达抗ds-DNA及抗Scl-70抗体｡迄今为止,已有文献报道3例SLE表现为抗Scl-70抗体阳性,且具有SSc的临床特点,而非单纯性皮肤纤维化｡近期Mahler等报道SSc531例,其中23.2%表达抗Scl-70抗体;而在2366例SLE中,抗Scl-70抗体表达率仅为4.1%｡同时也发现几乎所有SLE患者对抗Scl-70抗体的表达反应相对较低,这恰好可用以SLE及SSc的鉴别｡有文献报道ACA阳性的SLE/SSc患者均为局限性SSc,表达率为10.5%,仅有2例(2.6%)表达抗PM/Scl抗体｡

最近研究发现,与健康对照组相比,SSc和SLE患者更易表达干扰素诱导基因,这一共同的细胞因子和遗传背景可解释为何SSc患者易进展为SLE,反之亦然｡比较研究表明,SSc和SLE患者干扰素的诱导基因表达明显高于SLE/SSc,但也有学者指出,SSc患者“狼疮样”干扰素诱导基因高表达与抗Scl-70的存在,与淋巴细胞减少症密切相关｡据此可推测,高表达干扰素诱导基因的SSc患者更易罹患SLE｡Aguila等研究SSc患者的临床特点及预后,结果表明,抗Scl-70抗体阳性的SSc/PM的患者发病率及病死率均明显高于抗Scl-70抗体阴性的患者｡

Pakozdi等研究发现表达抗PM/Scl抗体的SSc/PM患者占33.1%,抗Ku抗体在SSc/PM患者血清中的表达介于2.3%和55%之间｡Váncsa等研究表明,原发性肌炎患者肌炎相关性抗体(MAA)阳性达85%,且抗SSA和抗u1sn-RNP抗体在OS中更易表达;39.6%的OS患者表达肌炎特异性抗体(MSA),抗Jo-1抗体是皮肌炎最常见的自身抗体,此类患者常合并肺损害｡抗Jo-1抗体多见于RA与皮肌炎重叠患者,皮肌炎重叠SSc的患者多表达抗PL-12抗体,且该类患者80%存在肺部受累｡1.2%的严重和难治性PM表达抗SRP抗体｡

高效价抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)和类风湿因子(RF)有助于区分RA､SSc及RA/SSc｡有研究表明SSc患者的ACPA的表达率为1.7%~14.8%｡在3项研究中,包括39例RA/SSc的研究发现,ACPA的表达率高达64%;此外,ACPA也被证明与关节炎及关节周围骨质破坏密切相关;25.3%的SSc患者和60%~72%的RA/SSc患者高表达RF;另一方面,抗Scl-70抗体和ACA在RA/SSc患者中的表达率分别为17.9%和28.8%,而在SSc患者中表达率分别为27.6%和36.4%｡

2.2诊治反思

相比其他类型的OS,合并RA､SLE及SSc的OS临床极少见,国内亦较少报道此类病例｡此类患者在某一时间段可能以某一种结缔组织病为突出表现,但一般会同时具有其他结缔组织病的一些特点,此点可与一种结缔组织病进展为另一种结缔组织病相鉴别｡

因本例同时罹患3种疾病,故糖皮质激素用量､免疫抑制剂种类的选择应根据患者的突出问题而定｡本例就诊时以SLE为主要表现,有关节肿痛､多浆膜腔积液,无肺间质纤维化,故糖皮质激素用量较RA､SSc大,需同时口服甲氨蝶呤｡临床接诊类似的OS患者应依据患者具体情况采取个体化的治疗策略,免疫抑制剂选择需综合考虑,力争疗效最大,不良反应最小｡