肺部受累是系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)的常见表现，包括胸膜炎、肺间质纤维化、狼疮性肺炎等，而肺减缩综合征(shrinkinglungsyndrome，SLS)报道较少，目前中文文献仅有2例病例报告。本文报道1例以SLS为首发表现的SLE病例及其5年多的随访资料，并对SLS的临床表现、实验室及影像学检查、治疗方案等进行文献复习。
1.临床资料
1.1主诉：患者男性，27岁，主因“间断喘憋4个月”于2009年8月31日入院。患者入院4个月前开始出现胸闷憋气，伴胸痛，程度不剧烈，与活动、体位无关，无咳嗽、咳痰，先后发作6次，每次持续1d至1个月不等。入院1个月前外院以“支气管哮喘”予化痰、抗感染、地塞米松、沙美特罗福替卡松吸入等治疗，出院后予泼尼松15mgqd口服，每周减5mg，3周后自行停药，用药期间也曾发作喘憋。入院5d前患者再次出现上述症状，为进一步诊治收入院。自发病以来体重下降17kg。既往、个人、婚育、家族史无特殊。
1.2查体:无发热，脉搏100次/min，呼吸18次/min，血压120/80mmHg(1mmHg=0.133kPa)。无皮疹，全身淋巴结无肿大，胸部查体示肋间隙变窄，双肺呼吸音正常，余无特殊。
1.3实验室检查和辅助检查:未吸氧时血气正常;血常规:白细胞计数(WBC)2.33×109/L，血红蛋白(Hb)146.1g/L，血小板(PLT)52.9×109/L;尿、便常规、电解质均正常;生化:直接胆红素(DBIL)6.9μmol/L↑，肌酐、肌酸激酶(CK)正常;凝血功能:纤维蛋白原(FIB)541mg/mL↑，纤维蛋白降解产物(FDP)6.2μg/mL↑，D-二聚体(D-Dimer)1132ng/mL↑;血沉39mm/1h;免疫功能:补体C30.679g/L↓，补体C40.125g/L↓;自身抗体:抗核抗体(ANA)1∶640均质/胞浆，抗双链DNA抗体(dsDNA)、组蛋白抗体、快速红斑狼疮因子、ＲNP抗体阳性，抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、线粒体抗体、SSA、SSB、Sm、核糖体抗体均阴性。超声心动图及心电图大致正常。骨髓穿刺病理学:骨髓增生活跃，巨核细胞成熟障碍，血小板少。胸部X线片示肺体积缩小，双侧膈肌抬高，少量胸腔积液;胸部CT示双侧胸膜增厚，双肺多发肺不张。肺功能:限制性通气障碍，肺总量占预计值百分比(TLC%pred)为62%，比弥散率(TLCO/VA)正常。
1.4治疗:根据上述临床表现及辅助检查，诊断SLE伴SLS，予甲基泼尼松龙40mg/d静脉滴注，环磷酰胺0.4g输注，羟氯喹200mgbid口服，以及利可君、氨肽素升白细胞及血小板。用药后患者症状好转，复查血常规WBC6.42×109/L，PLT82.2×109/L;胸部X线片较前无显著改变(图1b)，于2009年9月16日出院。
1.5出院后治疗及随访:出院后继续予环磷酰胺0.4g每2周1次，共3个月;出院时予泼尼松50mg/d，每2周减5mg逐渐减停，2009年12月起加用环孢素50mgbid，继续羟氯喹口服。出院后监测血常规WBC波动于(3.53～7.09)×109/L，PLT波动于(65～102)×109/L;偶有轻度蛋白尿，肌酐正常，偶有转氨酶及胆红素轻度升高，保肝治疗后好转;血沉正常，补体偶有轻度下降;ANA1∶640～1∶80，dsDNA、SSA、SSB、ＲNP、Sm、核糖体抗体、线粒体抗体、α胞衬蛋白持续阴性，狼疮抗凝血因子及核小体抗体曾阳性1次，后转阴。患者出院后未再出现喘憋及胸痛发作，活动耐量逐渐恢复正常，复查胸部X线片及CT较前改善不明显，2014年5月复查肺功能仍为限制性通气障碍，TLC升至70.7%，比弥散率正常。患者2015年1月末次复查血常规WBC6.44×109/L，PLT102×109/L，目前单用环孢素25mgbid维持治疗。
2.文献复习
检索Pubmed及万方数据库1965年至2015年报道SLS文献，分析SLS相关的临床资料。应用SPSS19.0对计量资料进行分析，正态分布数据以x珋±s表示，非正态分布数据以中位数表示。
2.1一般信息:1965年至2015年报道SLS病例118例，女100例，男18例，女男比例为5.6∶1，年龄12～66岁，平均年龄(32.98±14.66)岁。其中原发疾病为SLE患者104例(其中包括1例干扰素诱导性SLE)，SLE合并干燥综合征4例，SLE合并系统性硬化2例，SLE合并多肌炎1例，SLE合并抗磷脂综合征1例，干燥综合征1例，系统性硬化1例，抗磷脂综合征1例，混合性结缔组织病2例，未分化结缔组织病1例。
2．2临床表现:全部SLS患者均有呼吸困难，其他症状包括胸膜性胸痛(53例)、端坐呼吸(18例)、咳嗽(7例)，多为亚急性或慢性起病，进行性加重，急性起病少见。大多数病例原发病为SLE，相关临床表现包括关节痛(69例)、浆膜炎病史(51例)、肾脏受累(37例)、血液系统受累(30例)、发热(21例)、皮疹(16例)、口腔溃疡(12例)、神经系统受累(11例)、光敏(10例)、脱发(10例)、雷诺现象(6例)、血栓/栓塞(12例)、肌痛(2例)。SLS可发生于原发疾病病程中的任意时间，从首发表现至原发病发病后29年，中位时间为发病后24个月。6例患者虽此前出现了SLE的其他症状，但在出现SLS症状后才就诊并诊断SLE;另有2例患者虽已出现SLS症状，但误诊为其他疾病，1年后才确诊SLS。
2.3体格检查:常见体征包括呼吸频率增快(21例)、下肺呼吸音减低(14例)、胸廓活动度减低(7例)、肺底爆裂音(6例)、矛盾呼吸(5例)、下肺叩诊浊音(2例)、肺下界上移(1例)、肺下界移动度减低(1例)。
2.4实验室检查:常规检查主要与原发病相关，包括WBC减低、贫血、全血细胞减少、蛋白尿，肝损害。全部13例报道肌酶结果的患者均正常。4例患者行气管镜检查无特异发现。自身免疫病指标:血沉升高(14/15例)，补体降低(6/13例)，2例患者检测血中狼疮细胞阳性，自身抗体检测包括ANA(74/74例)、dsDNA(51/58例)、Sm抗体(8/20例)、Ｒo/SSA(24/34例)、La/SSB(7/17例)、ＲNP抗体(11/21例)、心磷脂抗体(10/15例)，其他非普遍检测抗体包括组蛋白抗体阳性2例、狼疮抗凝物阳性1例、类风湿因子阳性1例。
2.5影像学:112例患者报道影像学检查结果，主要表现为肺体积缩小(55例)，膈肌抬高(79例)，其中33例右膈抬高，46例双膈抬高;肺不张(35例)，均为下肺少量盘状及线状肺不张;2例患者可见下肺少量斑片影;9例患者胸膜轻微增厚;18例患者发现胸腔积液，其中仅1例为中等量，余均为少量。16例患者行透视或超声观察膈肌运动情况，14例表现为单侧或双侧膈肌运动迟缓，1例伴胸膜增厚粘连以及纤维素沉积钙化，2例膈肌运动正常。另有13例患者完善通气/血流(V/Q)扫描，25例患者完善超声心动，均未发现肺栓塞、大量心包积液、心功能不全等其他呼吸困难的病因。
2.6肺功能:共99例患者行肺功能检查，仅2例肺功能基本正常，余均表现为限制性通气障碍，49例患者报道TLC%pred波动于25%～85%，37例患者报道肺活量占预计值百分比(VC%pred)波动于22%～75%，32例患者测定比弥散率，其中31例正常，仅1例降低。29例患者测定最大吸气口腔压，2例正常，余27例降低。
2.7治疗及预后:10例患者SLS发生于原发病治疗药物减量或停药过程中，诊断SLS后的治疗包括糖皮质激素(84例)，其中15例患者先予甲基泼尼松龙冲击治疗，继之以泼尼松口服，剂量5mg/d至60mg/d。其他免疫抑制剂包括羟氯喹(24例)、硫唑嘌呤(28例)、环磷酰胺(27例)、甲氨蝶呤(4例)、霉酚酸酯(6例)。8例患者在其他药物治疗无效后应用利妥昔单抗。其他治疗方法包括吸入β受体激动剂(7例)、茶碱(9例)。2例患者病程中应用无创通气，2例患者因病情严重需气管插管行有创机械通气支持。
55例患者报道治疗后效果，其中50例病情改善，2例病情活动反复，1例恶化进展，2例死亡。药物起效时间自1d至数月不等。在症状改善的患者中，24例有肺功能好转的证据，其中14例提供了治疗前后TLC%pred数据，其改善幅度1%～48%不等，仅2例患者治疗后复查TLC恢复正常;7例复查胸部X线片好转，7例患者虽症状好转，但复查胸部X线片或肺功能无明显改善。
3.讨论
1965年Hoffbrand等发现SLE患者部分出现影像学“无法解释”的呼吸困难，其肺功能呈限制性通气障碍，据此提出“肺减缩综合征”的概念。SLS多见于SLE患者中，亦可在干燥综合征、抗磷脂综合征、系统性硬化、混合结缔组织病(MCTD)、未分化结缔组织病(UCTD)等疾病中出现。SLS发病率报道较少且差异明显，从0.3%～40%不等，不同研究发病率的差异可能与其选择回顾性或前瞻性研究方法相关。
SLS主要临床表现为呼吸困难，可伴有胸痛、端坐呼吸，少数患者有干咳。查体无特异性表现，可有气促、下肺呼吸音减低、胸廓扩张受限等。常规实验室检查及自身抗体检查结果多与原发病及其治疗情况相关。有学者提出抗Ｒo/SSA抗体可作为SLS的标志物，本文复习病例中24/34例患者亦出现抗Ｒo/SSA抗体阳性，但尚需更大样本以验证其与SLS的相关性。影像学检查多表现为肺体积缩小、膈肌抬高，可伴轻微肺不张、胸膜增厚及胸腔积液。胸部透视或超声对于发现SLS有一定帮助，可观察呼吸时是否存在膈肌运动异常及胸膜粘连、增厚等表现。此外SLS为进行性发展，单次胸部X线片有时未必发现异常，定期复查进行对比有助于发现膈肌抬高以及肺体积缩小趋势。肺功能检查表现为限制性通气障碍，通过肺体积校正后的弥散功能正常。
肺部受累是包括SLE在内的多种自身免疫病的常见表现，而肺间质纤维化是造成患者呼吸困难及肺功能限制性通气障碍的主要原因。SLS同样可见于多种自身免疫病患者中，但其临床表现除呼吸困难外，多伴有不同程度的胸痛，影像学以肺体积缩小、膈肌抬高为主要表现，可因此伴有轻微肺不张，但不合并显著的肺间质病变。因此对于合并呼吸困难的自身免疫病患者，若胸部影像学不存在能解释患者症状的肺间质纤维化等表现，需注意寻找有无SLS征象。
起初Hoffbrand等认为SLS的发病机制为肺泡表面活性物质减少所致肺泡不张，后续研究发现部分患者最大吸气压或跨膈压下降，提示膈肌力量减弱为SLS的发病原因，但Hawkins等通过膈神经磁刺激测定患者颤搐跨膈压正常，提出膈肌运动异常与疼痛所致呼吸动作受限相关，而非原发性膈肌病变。进而有作者提出疼痛通过神经抑制反射导致膈肌运动减弱，长期慢性低通气导致肺部重塑、顺应性下降。另有作者认为胸膜增厚导致胸廓顺应性降低是SLS发生的主要原因，但大多数SLS患者仅出现轻度胸膜增厚，其程度未能直接造成机械性限制，但若炎症发生于壁膈胸膜交汇的特殊部位，有可能导致膈肌运动减低。少数患者神经电图检查发现膈神经瘫痪，或存在肌炎证据，但在其他病例未能证实，因此狼疮相关神经受累及肌炎仅能解释极少部分SLS患者的病因。目前多数学者同意SLS是由不同发病机制导致的异质性疾病。
SLS治疗目前尚无标准方案，多数予以糖皮质激素联合不同免疫抑制剂，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素、硫唑嘌呤等。vanVeen等报道1例SLS患者经足量激素及硫唑嘌呤治疗后仍未改善，加用茶碱后病情好转，另有1例患者在维持激素用量不变的条件下加用沙丁胺醇吸入达到症状缓解，茶碱及β受体激动剂的正性肌力作用促进了膈肌力量恢复。2008年Toya等首次报道2例患者应用利妥昔单抗治疗SLS，后续又有其用于常规治疗无效或病情反复的SLS患者中的报道，均获得病情缓解。既往认为SLS预后良好，但有作者提出尽管多数患者治疗后主观症状改善，但客观改善的证据不多，并认为患者主观症状的改善可能是由于其适应了自身降低的活动耐量。本文复习病例中，仅2例患者治疗后报道TLC恢复正常，而我科治疗患者随访5年时复查肺功能及胸部X线片仍未恢复正常，亦支持此观点。此外亦有SLS患者出现呼吸衰竭需机械通气、术后脱机困难或病情进展造成死亡的报道。
综上所述，对于SLE及其他自身免疫病患者，若出现呼吸困难及胸痛，影像学未见可解释其症状的明显肺实质、肺血管及胸膜病变，需警惕SLS的可能，尽快完善相关检查，并予积极治疗。SLS发病机制尚不明确，对于发病机制的进一步研究将有助于制定针对性的治疗方案。
首页
