化学因素对DNA损伤的认识最早来自对化学武器杀伤力的研究，以后对癌症化疗、化学致癌作用的研究使人们更重视突变剂或致癌剂对DNA的作用。
1、烷化剂对DNA的损伤 烷化剂是一类亲电子的化合物，很容易与生物体中大分子的亲核位点起反应。烷化剂的作用可使DNA发生各种类型的损伤：
①碱基烷基化。烷化剂很容易将烷基加到DNA链中嘌呤或嘧啶的N或O上，其中鸟嘌呤的N7和腺嘌呤的N3最容易受攻击，烷基化的嘌呤硷基配对会发生变化，例如鸟嘌呤N7被烷化后就不再与胞嘧啶配对、而改与胸腺嘧啶配对，结果会使G-C转变成A-T。
②碱基脱落。 烷化鸟嘌呤的糖苷键不稳定，容易脱落形成DNA上无硷基的位点，复制时可以插入任何核苷酸，造成序列的改变。
③断链。DNA链的磷酸二酯键上的氧也容易被烷化，结果形成不稳定的磷酸三酯键，易在糖与磷酸间发生水解，使DNA链断裂。
④交联。烷化剂有两类，一类是单功能基烷化剂，如甲基甲烷碘酸，只能使一个位点烷基化；另一类是双功能基烷化剂，化学武器如氮芥、硫芥等、一些抗癌药物如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、丝裂霉素等、某些致癌物如二乙基亚硝胺等均属此类，其两个功能基可同时使两处烷基化，结果就能造成DNA链内、DNA链间、以及DNA与蛋白质间的交联。
2、碱基类似物、修饰剂对DNA的损伤 人工可以合成一些硷基类似物用作促突变剂或抗癌药物，如5-溴尿嘧啶（5-BU）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、2-氨基腺嘌呤（2-AP）等。由于其结构与正常的硷基相似，进入细胞能替代正常的硷基参入到DNA链中而干扰DNA复制合成，例如5-BU结构与胸腺嘧啶十分相近，在酮式结构时与A配对，却又更容易成为烯醇式结构与G配对，在DNA复制时导致A-T转换为G-C。
还有一些人工合成或环境中存在的化学物质能专一修饰DNA链上的硷基或通过影响DNA复制而改变硷基序列，例如亚硝酸盐能使C脱氨变成U，经过复制就可使DNA上的G-C变成A-T对；羟胺能使T变成C，结果是A-T改成C-G对；黄曲霉素B也能专一攻击DNA上的硷基导致序列的变化，这些都是诱发突变的化学物质或致癌剂。
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