影响胰高血糖素分泌的因素很多，血糖浓度是重要的因素。血糖降低时，胰高血糖素胰分泌增加；血糖升高时，则胰高血糖素分泌减少。氨基酸的作用与葡萄糖相反，能促进胰高血糖素的分泌。蛋白质或静脉注射各种氨基酸均可使胰高血糖素分泌增多。血中氨基酸增多一方面促进胰岛素释放，可使血糖降低，另一方面还能同时刺激胰高血糖素分泌，这对防止低血糖有一定的生理意义。
胰岛素可通过降低血糖间接刺激胰高血糖素的分泌，但B细胞分泌的胰岛素和D细胞分泌的生长抑素可直接作用于邻近的A细胞，抑制胰高血糖素的分泌。
胰岛素与胰高血糖素是一对作用相反的激素，它们都与血糖水平之间构成负反馈调节环路。因此，当机体外于不同的功能状态时，血中胰岛素与胰高血糖素的摩尔比值（I/G）也是不同的。一般在隔夜空腹条件下，I/G比值为2.3，但当饥饿或长时间运动时，比例可降至0.5以下。比例变小是由于胰岛素分泌减少与胰高血糖素分泌增多所致，这有利于糖原分解和糖异生，维持血糖水平，适应心、脑对葡萄糖的需要，并有利于脂肪分解，增强脂肪酸氧化供能。相反，在摄食或糖负荷后，比值可升至10以上，这是由于胰岛素分泌增加而胰高血糖素分泌减少所致。在这种情况下，胰岛不比的作用占优势。
美国和瑞典科学家联合在《细胞—代谢》（CellMetabolism）上发表封面文章，证实人类胰岛α细胞能表达一种对于胰高血糖素的释放非常关键的促离子型谷氨酸受体（ionotropicglutamatereceptoriGluRs）。
血糖稳态（glucosehomeostasis）的一个重要特征是胰岛α细胞有效的释放胰高血糖素（glucagon），胰高血糖素又被称为抗胰岛素或是胰岛素B。人类胰高血糖素是以N-末端组氨酸为起点，C-末端苏氨酸为终点的29个氨基酸组成的一条单链肽，分子量为3485。其主要作用是对抗胰岛素，起着使血糖增加的作用。然而科学家对于调节胰高血糖素分泌过程的分子学机制还知之甚少。
实验中，研究人员分析了谷氨酸盐（glutamate）作为正向自分泌信号在人类、猴子、小鼠胰岛的胰高血糖素释放过程中的作用。结果发现，谷氨酸盐的正反馈极大的促进了胰高血糖素的分泌，而一旦血糖浓度上升，胰高血糖素的分泌就会受到胰岛素以及锌离子或是γ-氨基丁酸（GABA）的限制。
血糖浓度的下降能促使胰岛α细胞释放谷氨酸盐。谷氨酸盐接着作用于AMPA和kainate型的促离子型谷氨酸受体，并使得细胞膜去极化，钙离子通道被打开，最终使得细胞质中的自由钙离子浓度增加，从而促进胰高血糖素的释放。在小鼠的活体实验中，阻碍促离子型谷氨酸受体将会降低胰高血糖素的释放，并加剧胰岛素导致的血糖过低症状。因此，谷氨酸盐的自分泌反馈环路使得胰岛α细胞具有了有效加强自身分泌活性的能力，这是在任何生理条件下保证充足的胰高血糖素释放不可或缺的先决条件 [1] 。
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