近年来，靶向蛋白降解是新药研发的热点领域，可以用于靶向此前不可成药的靶点，通过降解与疾病相关的蛋白治疗多种疾病，解决传统小分子或生物大分子无法解决的难题。
小分子靶向蛋白降解药物（TPDs）诸如蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）、CRBN E3连接酶调节剂（CELMoDs）、分子胶等，被设计用于靶向疾病相关的细胞内蛋白，通过将其传输到泛素-蛋白酶体系统进行降解。这些靶向蛋白降解药物具有许多优点，包括其催化机制、细胞内渗透性和靶向多种蛋白的潜力。全球有不少公司、高校或研发机构正在进行蛋白降解药物的开发。本文将结合公开信息，带大家看看中国在研的蛋白降解药物和主要进展都有哪些？
一、中国在研的蛋白降解药物
根据公开信息不完全统计，截至2022年5月5日，中国在研（包括中国公司、高校或研究机构）的蛋白降解药物共有43款，包括10款临床阶段药物和33款临床前阶段药物。
▲中国在研蛋白降解药物一览
根据目前公开披露信息，中国在研蛋白降解药物中，除了10款药物靶点未知以外，有25款药物针对的靶点已有获批的靶向疗法，占比58%，包括IKZF1/3、ER、AR等10个久经验证的靶点。虽然这些靶点已有药物获批上市，但是蛋白降解的治疗模式可能比抑制靶点活性的抑制剂具有更好的效力，或者在克服耐药突变方面具有更好的潜力。8款药物针对在研抑制剂等靶向疗法正在开发的靶点，但暂无针对该靶点疗法的药物上市，占比19%，包括MDM2、CDK9、SHP2等8个靶点。其中，有些靶点是难于被传统小分子抑制剂靶向的靶点，比如MYC。蛋白降解剂无需与靶点蛋白的活性位点以高亲和力结合就能够介导降解，因此可能提供靶向难于成药靶点的新方式。
在这些蛋白降解药物中，适应症集中于癌症，约占86%。仅有14%的药物适应症针对于阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、雄激素性脱发等其它疾病。
下面将介绍中国在研的部分临床阶段蛋白降解药物和几款有望于2022年递交新药临床试验申请或进入临床阶段的候选药物。
二、中国在研的临床阶段药物
新药：KPG-818、KPG-121
研发公司：康朴生物（Kangpu Biopharmaceuticals）
疾病：系统性红斑狼疮、COVID-19（KPG-818）；转移性和非转移性去势抵抗性前列腺癌（KPG-121）
康朴生物目前共有5条蛋白降解药物管线，其中2款药物KPG-818和KPG-121已经进入临床试验阶段，3款药物KPG-419、KP-0936S和KP-0696S处于临床前阶段。
KPG-818是一款口服小分子蛋白降解药物，已经进入1b/2a期临床试验阶段。临床前研究显示，KPG-818可以有效调节TNF-α、IL-6、IL-2、IL-10等细胞因子的表达水平，高效降解与B淋巴细胞发育和增殖密切相关的锌指转录因子Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1）。2020年11月，KPG-818启动针对系统性红斑狼疮（SLE）患者的1b/2a期临床试验研究（NCT04643067）。
KPG-121是新一代CRBN E3泛素连接酶复合物CRL4调节剂，可进行转录因子Aiolos及Ikaros的泛素化和降解。KPG-121具有抑制细胞增殖活性和抗血管生成活性，增强免疫调节功能。与雄激素受体拮抗剂单独治疗相比，在异种移植模型中，KPG-121与雄激素受体拮抗剂（包括恩杂鲁胺、醋酸阿比特龙、阿帕鲁胺或darolutamide）联用时，能显著提高抗肿瘤效果。2021年7月，KPG-121在美国开展与恩杂鲁胺、醋酸阿比特龙或阿帕鲁胺联用治疗转移性和非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的1期临床试验研究（NCT03569280）。
新药：RNK05047
研发公司：珃诺生物
疾病：晚期实体瘤、淋巴瘤
RNK05047是一款选择性靶向BRD4的蛋白质降解剂。BRD4是能够驱动多种癌症的重要转录因子，RNK05047可以选择性降解BRD4。2022年1月，珃诺生物宣布，RNK05047获得美国FDA临床试验许可，用于治疗晚期实体瘤和淋巴瘤患者。这项1/2 期临床试验将于2022年上半年开始招募患者。
新药：AC0682、AC0176
研发公司：冰洲石生物科技（Accutar Biotechnology）
疾病：乳腺癌（AC0682）；转移性去势抵抗性前列腺癌（AC0176）
冰洲石生物科技目前共有2条蛋白降解药物管线，AC0682和AC0176均已进入1期临床试验阶段。
AC0682是一款口服生物可利用的雌激素受体蛋白降解药物，用于治疗乳腺癌。2021年12月，冰洲石生物科技宣布AC0682在美国的1期临床试验研究完成首例患者给药（NCT05080842）。2022年4月，AC0682用于ER+/HER2-局部进展期或转移性乳腺癌的临床试验申请获得中国NMPA批准。
AC0176是一款雄激素受体蛋白降解药物，具有高选择性和广泛的突变覆盖率，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。2021年12月，美国FDA批准了AC0176的IND申请；2022年4月，冰洲石生物科技宣布启动AC0176的1期临床试验（NCT05241613）。
新药：BGB-16673
研发公司：百济神州（BeiGene）
疾病：B细胞恶性肿瘤
BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解药物，由百济神州开发，目前正在澳大利亚开展针对B细胞淋巴瘤患者的1期临床试验研究。值得一提的是，BGB-16673也是百济神州首个基于其蛋白降解CDAC技术平台开发且进入临床阶段的在研产品。目前，中国国家药监局药品审评中心（CDE）已批准BGB-16673薄膜包衣片的临床试验申请，拟开发适应症为B细胞恶性肿瘤。
新药：GT20029
研发公司：开拓药业（Kintor Pharmaceuticals）
疾病：雄激素性脱发、痤疮
GT20029是一款靶向雄激素受体的蛋白降解药物，由开拓药业开发。中国NMPA于2021年4月批准了GT20029治疗雄激素性脱发（AGA）患者和痤疮患者的1期临床试验研究；2021年7月，中国1期临床试验首例受试者入组。FDA于2021年7月批准了GT20029治疗AGA患者和痤疮患者的1期临床试验研究；2022年2月，美国1期临床试验首例受试者入组。
新药：HSK29116
研发公司：海思科（Haisco）
疾病：B细胞恶性肿瘤
HSK29116是一款口服的小分子蛋白降解抗肿瘤药物，由海思科研发。HSK29116可选择性的阻断BTK激酶活性、通过调节信号通路干预B细胞发育，从而控制各种B细胞恶性肿瘤的进展。目前，HSK29116针对复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的国际多中心1期临床试验正在推进中。
新药：HP518
研发公司：海创药业（Hinova Pharmaceuticals）
疾病：转移性去势抵抗性前列腺癌
HP518是一款高度选择性和口服生物可利用的靶向雄激素受体的蛋白降解药物，由海创药业开发。2022年1月，HP518在澳大利亚开展1期临床试验研究，首个转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者已成功入组。1期开放标签研究将评估HP518在mCRPC患者中的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。
新药：TQB3820
研发公司：正大天晴（Chia Tai Tianqing）
疾病：多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液癌症
TQB3820是一款小分子蛋白降解药物，由正大天晴开发。目前，一项1期临床试验正在进行中，以评估TQB3820片在复发或难治性多发性骨髓瘤、惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤受试者中的耐受性和药代动力学。2022年3月，TQB3820一项补充申请获得临床试验默示许可，申请适应症为单药或与地塞米松联合，及与蛋白酶体抑制剂、地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤、淋巴瘤等血液癌症。
三、有望于2022年申报临床或进入临床的中国在研新药
新药：ASN-1764
研发公司：亚虹医药（Asieris）
疾病：乳腺癌、卵巢癌
ASN-1764是一款使用亚虹医药基于片段组合的蛋白降解嵌合体（FASTac）技术平台自主研发的靶向蛋白降解药物，拟开发用于治疗乳腺癌和卵巢癌，预计在2022年递交IND申请。体外蛋白降解模型显示，ASN-1764具有良好的蛋白降解活性。在三阴性乳腺癌（TNBC）动物模型中，该候选药也显示了良好的抑瘤活性和体内安全性。
新药：ICP-490
研发公司：诺诚健华（Innocare）
疾病：多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等血液肿瘤
ICP-490是诺诚健华开发的一款蛋白降解药物，该药通过与CRL4CRBN-E3泛素连接酶复合物的底物受体CRBN特异性结合，可诱导淋巴转录因子Ikaros和Aiolos的泛素化降解，从而诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生存及增殖，发挥直接抗肿瘤作用。此外，ICP-490还可刺激T细胞活化，释放白介素IL-2，增强效应T细胞的的功能，发挥免疫调节效应。ICP-490拟开发用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤，以及包括弥漫大B细胞淋巴瘤在内的非霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤疾病。2022年4月，CDE已受理了该药的临床试验申请。
新药：LT-001
研发公司：领泰生物（LeadingTac Pharma）
疾病：自身免疫性疾病
LT-001是领泰生物开发的一款双功能小分子蛋白降解药物，该小分子化合物一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合E3泛素连接酶的配体，配体之间通过一个Linker连接，形成一个复合物，拉近靶蛋白与E3连接酶，促进靶蛋白的泛素化，然后通过泛素-蛋白酶体的途径被降解，达到清除致病靶蛋白的目的。该药物主要针对自身免疫性疾病，具有成药性高、克服耐药性、用量小、毒性和药物抗性低等特点。2022年LT-001有望递交临床试验申请。
新药：SNG-363
研发公司：盛诺基医药（Shenogen）
疾病：乳腺癌
SNG-363是一款由盛诺基医药（Shenogen）研发的雌激素受体蛋白降解药物，用于治疗的三阴性乳腺癌（TNBC）患者。在初步临床前实验中，显示了与预期相符的安全性和有效性结果，该项目的临床前研究正在积极进行中。盛诺基医药计划在2022年递交IND申请。
四、展望
目前，蛋白降解疗法已取得许多进展，可谓蓄势待发。“作为一项新兴技术，PROTAC极大拓宽了未来人类进行药物开发在靶点选择上的可能性，”药明康德高级副总裁、药物研发国际服务部负责人郭涛博士早前表示，“从2016年这一技术刚刚起步之时，药明康德就开始布局PROTAC相关能力和技术，并积累了大量成功经验。随着近年来对PROTAC了解的逐步深入，公司针对PROTAC分子已搭建了完善的一体化赋能平台，集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体。目前公司HitS事业部正在进一步强化DEL等技术在化合物发现上的优势作用，以帮助更多合作伙伴找到更多优秀的PROTAC分子。”
我们期待随着科学的进步和技术的发展，蛋白降解药物可以取得更多突破性的成就，早日造福广大病患！
首页
