病理生理
1、急性药物性间质性肾炎的发病机制为免疫机制，药物作为抗原激活免疫反应而影响肾脏，并非药物直接对肾脏产生毒性损害。免疫机制包括体液免疫及细胞免疫两方面。
（1）细胞免疫机制：近年来实验结果表明，急性过敏性间质性肾炎的发病机制中细胞免疫起主要作用。多数病例，包括抗肾小管基底膜疾病，肾间质中都以单核细胞浸润为主，提示细胞免疫介导机制的重要作用。用单克隆抗体技术证实，浸润单核细胞以淋巴细胞为主，细胞介导的损害导致迟发型超敏反应及T细胞直接介导的毒性作用。
（2）体液免疫机制：抗肾小管基底膜（tubularbasementmembrane，TBM）抗体可见于70%抗肾小球基底膜（glomerular basement membran，GBM）疾病中，此种病人肾小管间质炎症性病变较单独有抗GBM者的程度明显。某些药物引起的急性过敏性间质性肾炎患者血循环中或在TBM上可有抗TBM抗体。如新青霉素Ⅰ所致的急性过敏性间质性肾炎，血循环中测到抗TBM抗体，IgG呈线样沉积在TBM上。药物半抗原由近端肾小管排泌时与TBM（载体）结合，从而具备免疫性诱导抗体出现，导致小管损伤和继发性间质性炎症。但极大多数新青霉素Ⅰ和其他药物所致的急性过敏性间质性肾炎，不出现这种抗体。
药物作为抗原，进入机体产生抗体，抗原抗体形成免疫复合物，沉积在肾脏，造成肾损害。某些急性过敏间质性肾炎，患者血清IgE水平升高，在肾间质浸润细胞中嗜碱性、嗜酸性粒细胞及含有IgE的浆细胞，这些现象提示IgE介导的速发型超敏变态反应参与了本病致病。某些喹诺酮类药物具免疫调节作用，阻止免疫球蛋白的产生，增加生长因子Ⅰ型白细胞介素的产生，这些免疫影响认为是临床毒性的潜在原因。
2、抗生素性急性肾小管坏死的发病机制急性肾小管坏死最易由氨基糖苷类抗生素引起。氨基糖苷类口服完全不吸收，经注射后其肾皮质浓度高于血浆浓度。这类药物抗菌作用强、价格低廉，因而临床应用较广泛。然而，该药98%～99%从肾小球滤过，并以原形从尿中排出，故不但具有肾毒性且可损害听神经。氨基糖苷类共分为3个族：卡那霉素族、庆大霉素族及新霉素族。它的抗菌原理是阻碍细菌蛋白质的合成，氨基苷分子与细菌核蛋白体的30亚单位结合，导致蛋白质的无效合成，因而细菌生长停止。有人认为也影响膜的通透性，使药物更容易进入胞质而增强作用，造成恶性循环，膜的通透性破坏，细菌的细胞必需成分外逸而死亡。这三个族中，由于新霉素族毒性严重，已不再全身性应用；卡那霉素在儿科已少用，正常小儿用药1、0～1、5g/d，5～7天即可引起肾损害；庆大霉素仍为常用药，据报道6%～18%急性肾衰是由庆大霉素所致，应引起重视。下面以庆大霉素为例简述氨基糖苷类抗生素致ATN的高危因素、病理、作用机制、早期诊断、临床表现。
（1）高危因素：在肾功能正常的患者，常规剂量和给药方法用药很少发生ATN，但是，当患者有明显脱水、低血压、已有肾功能损害或老年人，氨基糖苷类抗生素导致ATN的机会将大大增加。因此，应重视以下这些高危因素：①老年患者；②糖尿病；③脱水、低血压；④钠、钙缺失；酸中毒；⑤最近用过氨基糖苷类抗生素；⑥同头孢菌素、利尿剂尤其襻利尿剂联合使用；⑦与麻醉剂、两性霉素、非甾体类抗炎药等合用；⑧氨基糖苷类血浓度恒定较之有峰、谷差别时毒性大，氨基糖苷类抗生素每天1剂较多剂效果好、毒性小、费用省。但也有认为在老年人每天1剂可能产生高峰浓度，增加了肾毒性危险。此外，同药物的毒力程度密切相关。氨基糖苷类的毒力与其分子中所含游离氨基数有关，有人观察到氨基糖苷类的化学结构上游离氨基的数目越多，对肾脏的损害越大。链霉素只有2个游离氨基，肾毒性作用最小；卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素都具有4个游离氨基，其毒性较大；而具有6个游离氨基的新霉素的肾毒性作用最大。
（2）发病机制：目前，对氨基糖苷肾病的发病机制尚不明了，溶酶体酶学说为多数人所接受。肾小管上皮细胞溶酶体内氨基糖苷浓度远远高于其他细胞器内或血浆内的浓度，甚至高达其细胞外液浓度10～200倍。庆大霉素引起直接肾毒性作用为肾小管坏死，主要与下列因素有关：
①庆大霉素在体内大多呈游离态，不经代谢以原形从肾小球滤过，在肾小管中10%～30%被重吸收，后经肾小管分泌和排泄。
②在肾脏主要存于肾皮质，皮质中的浓度为血浓度的10～20倍，故易引起肾病变。
③带有强阳离子的庆大霉素，与近端肾小管上皮细胞刷状缘上带阴离子的酸性磷脂亲和力大，通过胞饮作用进入细胞内与初级溶酶体结合，使之变为次级溶酶体。
④庆大霉素可抑制溶酶体的作用致使磷脂蓄积，形成髓样小体，导致继发性溶酶体贮积病。
⑤庆大霉素能破坏溶酶体，释放出溶酶体酶，并能抑制线粒体功能和破坏线粒体，使细胞自溶、坏死、甚至导致细胞死亡。
⑥庆大霉素能产生对细胞有毒性的O2-、H2O2及OH-等氧自由基，并使细胞RNA合成、转运和转录均发生异常，结果造成细胞死亡。
实验检查
1、血常规血中嗜酸性粒细胞明显升高，达80%，但持续仅1～2天；红细胞及血红蛋白、血小板常正常，有时有轻度贫血，其原因可能为间质小管损伤影响促红素生成以及肾衰毒性物质潴留有关；血IgE升高及TBM抗体阳性。
2、尿常规2/3患者有镜下血尿；白细胞尿、无菌性脓尿，尿沉渣检查经瑞特染色早期可见约30%的白细胞为嗜酸性粒细胞，有人统计尿嗜酸性粒细胞在急性间质性肾炎中检出率为66%以上。尿嗜酸性粒细胞占尿中白细胞的20%可作为诊断此病的标准。可有白细胞管型或红细胞管型。尿渗透压常高于血渗透压及尿钠降低。蛋白尿多为轻、中度，大量蛋白尿可见于氨苄西林、诺氟沙星过敏者，可呈肾病综合征表现。而其他抗生素引起者罕见。
3、肾小管功能指标可检测血、尿的β2M、α1M、T-H蛋白（Tamm-Horsfall protein，THP），血、尿渗透压和尿视黄醇结合蛋白（RBP），是目前国内外诊断近端肾小管功能的新指标。本病的肾小管功能损害一般较突出，尿钠排泄分数＞2；可呈Fanconis综合征表现，即近端肾小管功能障碍，出现糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿和高氯性代谢性酸中毒；也可呈远端肾小管功能障碍，尿酸化功能减退，出现等渗尿、失钠肾病和排钾障碍等。这些常为诊断药物性间质性肾炎的重要线索。
4、肾小球功能指标一般认为药物性间质性肾炎很少累及肾小球，近年来认为本病可伴有肾小球病变，如膜性肾病、新月体肾炎，临床表现为肾病综合征，故可检测血BUN、Scr及血、尿IgG、Alb和GFR。
5、肾小球滤过率下降常见的原因通常认为：
（1）肾间质水肿，压力增高使肾小球滤过率降低。
（2）肾小球滤液通过损伤的肾小管反漏入间质，又使肾小球滤过率进一步降低。
（3）肾小管损伤使钠和水重吸收减少，通过球管反馈作用，亦使肾小球滤过率下降。
（4）肾间质浸润的细胞于局部产生血管收缩物质致肾缺血，引起肾小球滤过率下降。
首页
