典型的颅骨骨髓炎诊断并不困难。在被污染的开放性颅脑损伤或颅脑手术伤口的病人，术后体温升高，外周血象中白细胞增多，伤口红肿热痛或裂开流脓经久不愈和有头面部疖肿或周身其他部位化脓性感染的同时体温升高，伴有头部局限性红肿热痛，逐渐成为有波动性的头皮下脓肿，进而破溃并经常向外排出黄色或黄绿色黏稠的脓液及小块死骨等表现，辅以颅骨X线平片、CT、MRI检查。脓液涂片染色，显微镜下检查可找到化脓性细菌，培养时可发现化脓性细菌生长。结合病史、病程及临床表现和颅骨影像学检查，多可明确诊断。当炎症侵入颅内引起化脓性脑膜炎、硬脑膜下或外脓肿及脑脓肿时，可表现出相应的神经系统症状与体征，如头痛、呕吐、高热、抽搐、昏迷、颅内压增高、肢体瘫痪等，脑脊液压力正常或增高，白细胞增多以多形核白细胞为主，在并发化脓性脑膜炎时脑脊液压力可明显增高，色混浊，每立方毫米白细胞可多达数百或数千，蛋白明显增高，糖和氯化物均降低。结合腰穿及影像学检查，大多均可做出明确诊断。
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