如同任何其他癌症一样，当细胞机制发生突变导致细胞以更高的速率复制和/或导致细胞避免凋亡时，肝细胞癌就会发展。 特别地，乙型肝炎和/或丙型慢性感染可以通过反复引起机体自身的免疫系统攻击肝细胞，其中一些被病毒感染，其他细胞的无视有助于肝细胞癌的发展。 虽然修复后的这种不断的损伤循环可能导致修复期间的错误，从而导致致癌作用，但是这种假设更适用于目前的丙型肝炎。慢性丙型肝炎在肝硬化阶段引起肝细胞癌。然而在慢性乙型肝炎中，其是将病毒基因组整合到感染细胞中可以直接诱导非肝硬化肝脏组织形成干细胞癌。或者，重复消费大量的乙醇（酒精）可以具有相似的效果。来自某些曲霉属真菌的毒素——黄曲霉素是一种致癌物质，通过在肝脏中建立来辅助肝细胞癌的致癌作用。黄曲霉素和乙型肝炎病毒在中国和西非等地区的发病率高，导致这些地区肝细胞癌发病率相对较高。 其他病毒性肝细胞如甲型肝炎也不会成为慢性感染，因此与肝细胞癌无关。
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