破骨细胞研究的临床展望

　　破骨细胞功能异常会造成骨质吸收的异常，若其功能亢进，会引起骨退行性病变如骨质疏松症、癌症的骨转移、关节炎等；若其功能障碍或衰退，会造成骨硬化症、致密性成骨不全、Paget’s病、大块骨溶解病等。

　　骨相关疾病的药物主要从破骨细胞的分化、功能与凋亡三方面影响其对骨质的吸收过程。因RANK/RANKL/OPG轴对于骨质的形成和吸收过程具有关键的调节意义，现今许多研究都以对该轴的作用为重点。对RANKL的抑制可作为过多骨质吸收的理想治疗策略，如重组骨保护素、全人类抗RANKL阻断抗体、RANK-Fc在临床试验中均能有效阻断RANKL和骨质吸收。但因长期使用是否会对组织和免疫系统有副作用仍不详，故还在研究阶段。双膦酸盐与骨基质有高亲和力，能诱导破骨细胞的凋亡。

　　也有报告显示长期服用双膦酸盐会导致股骨骨折，静脉注射双膦酸盐或地诺塞麦(Denosumab，RANKL的单抗)会导致关节骨坏死。依诺沙星的双膦酸盐衍生物具有选择性抑制破骨细胞的功能。因其并不影响破骨细胞特异性蛋白的表达浓度，可以此抑制破骨细胞依赖的正畸牙移动过程。有学者提出可通过基因敲除组织蛋白酶K阻断骨吸收的过程。破骨细胞信号通路的研究为研制靶向阻断破骨细胞分化和功能的新药提供了新方向：RANKL参与了骨髓瘤、骨大细胞癌等疾病中破骨细胞的形成分化过程，通过阻断RANK/RANKL通路可阻止破骨细胞的分化过程，防止骨吸收、维持骨密度、降低骨折风险。骨吸收时破骨细胞会向胞外分泌蛋白酶K，基因敲除或阻断组织蛋白酶K将阻碍骨吸收进程，这也将是药物研究的新方向。有学者提出可通过研究破骨细胞的核受体，靶向调控这些精密代谢传感器，从分子水平来控制相关疾病的发生。转录因子FBI-1/OCZF/LRF可以调节破骨细胞的形成和凋亡，调控该转录轴有望治疗慢性关节炎、减少骨量流失。在骨组织稳态的研究中不应该忽视年龄的影响。年龄增长会促进促炎性因子的积累，增强成髓细胞作用和破骨作用，这将启发相关疾病的研究和药物的研发。破骨细胞在吸收骨基质的过程中，释放的部分生长因子可影响成骨细胞的分化和活性，故也可通过研究破骨细胞了解骨质形成的相关机制。免疫细胞在破骨细胞生成的过程中作用机制很复杂，破骨细胞生成也会影响淋巴结形成、B细胞成熟以及免疫反应等，并以此催生了骨免疫学，对其复杂机制以及相关疾病治疗的研究也正如火如荼的进行中。在癌症原发病灶发现破骨细胞的存在提示，破骨细胞的存活可不仅仅依附于骨组织，除了从破骨细胞入手对骨疾病的治疗进行研究外，还可能通过研究其与其他系统的相关疾病发生发展的关系为今后的治疗提供新思路与新途径。可吸收生物材料可将破骨细胞生成与生物吸收过程相统一，研究破骨细胞在其中的功能机制对组织工程也有相当大的前景。