1. 肌肉活检病理所见具有特征性的形态学改变，常规恒冷冰冻切片,MGT染色可见RRF。早在1960年由Engel首先应用MGT染色发现肌膜下和肌纤维之间呈不规则红染颗粒状改变。最近分子生物学研究表明RRF是mt DNA大量重排或线粒体tRNA基因点突变的相应产物。mt DNA大量重排和mt DNA点突变均影响到线粒体蛋白合成。后天因素所致mt基因损伤,如药物、毒物(AZT、MPTP、3NPA)均可导致RRF出现。RRF是影响线粒体内蛋白质合成的mtDNA受损伤的形态表现,但是并非所有线粒体疾病均为RRF阳性,nDNA缺陷者RRF可以是阴性的,即使在同一病例中RRF的分布也是不均匀的,有的肌束多,有的肌束甚少；年龄亦有变异,老年病人较年轻病人RRF明显,而且数量多。除MGT染色较好地显示RRF外,HE切片可见散在单个深染颗粒,粗的异常纤维,其他组化染色,如琥珀酸脱氢酶(SDH)、还原型辅酶Ⅰ、四氮唑还原酶(NADH-Tr)均可见阳性RRF。有时COX反应减低。PAS(+)、油红O(+)等见于线粒体肌病合并糖原沉积病或脂质沉积病等。电镜观察可见,在肌膜下线粒体异常增多，并可见晶格状结构形态异常的线粒体包涵体,更具诊断意义。
2. 脑部病理改变:线粒体疾病的特点是综合征多、临床表现变异性大,这些综合征与脑损害相关性明显。有关脑病理的研究较肌活检研究少,仅就脑病理所见归纳为如下4型:
(1) 脑组织广泛受累,可伴有小头畸形和脑室扩大,常见于尿素循环异常和伴有先天性乳酸中毒和脂肪酸代谢的某些酶缺陷等。病理所见先天性胼胝体发育不良,橄榄核异位和基底节囊性损害。特别多见于有丙酮酸脱氢酶E-A亚基缺陷的婴儿；
(2) 以大脑皮层灰质损害为主,多累及半球后部颞顶枕叶,以MELAS为多见,其病理特点为皮层多灶性损害。可见神经细胞减少脱失,星形细胞增生和微小血管增多。同时累及皮层下白质可见神经纤维稀疏,轴索髓鞘坏变,有的神经细胞病变以Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ层为重,呈层性坏变,为Alpers病病理所见特点,在MELAS 亦较常见。此种病变改变具有血管性特点,又非按解剖血管血供分布,说明代谢性酶缺失造成此种双重损害的病理基础；
(3) 脑深部灰质核团对称性损害为主,见于Leigh病,病理可见基底节、丘脑、脑干和小脑顶核神经细胞减少脱失,星形细胞增生和微小血管增多,相应区可见神经纤维减少稀疏。此种苍白球、壳核、尾核对称性病理损害构成MRI特征性表现；
(4) 海绵状脑病病理改变伴以神经纤维网区的神经纤维减少、稀疏,是脑能量代谢缺陷的组织病理反应。此种病理改变见于中央深部白质(半卵圆中心),多见于KSS病例。有时Menke病亦可见到白质病变。此外,脑内钙质沉积于底节、苍白球,以MELAS和KSS常见。
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