在氧供给充足的条件下，脂肪酸可在体内分解成二氧化碳和水，释出大量能量。除脑组织和成熟红细胞外，大多数组织均能氧化脂肪酸，但以肝及肌肉组织最活跃。
1．脂肪酸的活化——脂酰CoA的生成
脂肪酸的活化反应在胞液中进行，脂肪酸在脂酰CoA合成酶（acyl-CoA synthetase）催化下，在ATP、CoA-SH、Mg存在的条件下，活化为脂酰CoA。脂酰CoA含有高能硫酯键，而且水溶性增大，使脂酰基的代谢活性明显增加。分子中的CoA是脂酰基的载体。由于反应过程中生成的焦磷酸（PPi），迅速被细胞内的焦磷酸酶水解，阻止了逆向反应的发生，因此1分子脂肪酸活化成脂酰CoA，实际上消耗了2个高能磷酸键。
2.脂酰CoA进入线粒体
脂肪酸的活化在胞液中进行，而催化脂肪酸氧化分解的酶系存在于线粒体基质，因此活化的脂酰CoA必须进入线粒体才能分解。脂酰CoA不能直接透过线粒体内膜，其脂酰基需经肉毒碱（carnitine即3－羟－4－三甲氨基丁酸）转运才能进入基质。线粒体内膜的两侧存在着肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ及Ⅱ，在位于线粒体内膜外侧面的酶Ⅰ的催化下，脂酰CoA转化为脂肪酰肉毒碱，而移到膜内侧，进入膜内侧的脂肪酰肉毒碱又经酶Ⅱ的催化而重新转变成脂酰CoA，并释放出肉毒碱。肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ是限速酶，脂酰CoA进入线粒体是脂肪酸氧化的限速步骤，当饥饿、高脂低糖膳食或糖尿病时，体内糖利用发生障碍，需要脂肪酸供能，这时肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ活性增加，脂肪酸氧化增强。
3.脂酰基的β-氧化
脂酰基进入线粒体基质后，从脂酰基的β-碳原子开始，经过脱氢、加水、再脱氢及硫解四步连续的反应，脂酰基断裂产生1分子乙酰CoA和1分子比原来少两个碳原子的脂酰CoA。催化这些反应的酶彼此结合形成多酶复合体，称脂肪酸氧化酶系。
（1）脱氢：脂酰CoA在脂酰CoA脱氢酶的催化下，α、β碳原子各脱去一个氢原子，生成α，β-烯脂酰CoA，脱下的2H由FAD接受生成FADH2。一分子FADH2进入呼吸链通过氧化磷酸化产生1.5分子ATP（过去的理论值为2分子ATP，详见氧化磷酸化一节）。
（2）加水：在水化酶催化下，烯脂酰CoA加水生成β-羟脂酰CoA。
（3）再脱氢：在β-羟脂酰CoA脱氢酶催化下，β-羟脂酰CoA脱下2H，生成β-酮脂酰CoA，脱下的2H由NAD接受，生成NADH+H。一分子NADH+H进入呼吸链通过氧化磷酸化产生2.5分子ATP（过去的理论值为3分子ATP）。
（4）硫解（加CoASH分解）：β-酮脂酰CoA在硫解酶的催化下，加入CoASH使α、β碳原子之间化学键断裂，生成1分子乙酰CoA和1分子比原来少两个碳原子的脂酰CoA。
以上生成的比原来少2个碳原子的脂酰CoA可再进行脱氢、加水、再脱氢及硫解反应，如此反复进行，直至最后生成丁酰CoA，后者再进行一次β-氧化，即完成脂肪酸的β-氧化。
4．乙酰CoA的去路：脂肪酸β-氧化的终产物是乙酰CoA，其进一步的代谢变化可进入三羧酸循环彻底氧化为二氧化碳和水，也可转变为其它物质。
5.脂肪酸彻底氧化时能量的释放和利用
脂肪酸氧化是体内能量的重要来源。以16个碳原子的软脂酸为例：一分子软脂酰CoA需经7次β-氧化，生成8分子乙酰CoA。因此1分子软脂酸彻底氧化共生成（7×1.5）+（7×2.5）+（8×10）=108分子ATP。减去软脂酸活化时消耗的两个高能磷酸键，净生成106分子ATP。
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