PTP-1B催化功能域中半胱氨酸的巯基对酶的活性至关重要，它需保持还原状态，任何使其氧化的化合物都会导致酶失去活性。Xie等[7]认为PTP-1B抑制剂可通过削弱PTP-1B对胰岛素受体的去磷酸化作用，提高胰岛素受体及其底物-1的磷酸化水平，起到类胰岛素和胰岛素增敏的作用。
钒酸盐和过氧钒类化合物：钒酸根和磷酸根具有相似结构，可以替代PTPase 作用底物， 抑制与胰岛素转导相关的PTPase活性、激活参与胰岛素信号转导的酪氨酸激酶。钒酸盐（Na3VO4等）可逆的竞争性抑制（可逆氧化作用）PTP-1B，当把乙二胺四乙酸加入到酶中，钒酸盐对PTP-1B 抑制作用将得到逆转。
过氧钒通过不可逆氧化PTPase 活性中心Cys的巯基起不可逆抑制作用，过氧钒降血糖的作用机制是通过抑制与胰岛素信号转导相关的PTPase 而激活胰岛素受体激酶。
将半胱氨酸氧化成磺酸，对PTPase 的选择性强于钒酸盐。
磷酸酯类似物：双 -芳基二氟膦酸盐（bis -aryldifluorophosphonate） 对PTP-1B 具有很高的选择性和抑制作用，IC50为40—50μmol·L-1，且含两个膦酸酯的抑制力强，这是因为第二个膦酸盐可以与PTP-1B 的第二个非催化磷酸酪氨酸位点结合。因此，如果将结合PTP-1B 活性位点和与其相邻非催化域的第二位点组合起来，就可研制出高选择和高亲和力的PTP-1B 抑制剂。含二氟亚甲基磷酸（difluoromethylenephosphonic acid，DFMP）化合物a是已知高亲和性非PTP-1B 抑制剂。Hussain 等用二氟亚甲基磺酸（DFMS）取代DFMP 得到化合物b，合成了非氟化亚甲基磺酸化合物c，以及末端用二氟亚甲基磺酸基团取代的衍生物d 和e。化合物a，b，c，d，e 抑制PTP-1B 的IC50分别为0.006，13，19，0.030，6.0μmol·L-1。结果发现，氟对含DFMS 的抑制剂影响很小，而DFMP 与DFMS 对PTP-1B 抑制活性有很大差别。
通过对三肽进行拟肽修饰得到苯并噻唑苯并咪唑（S）-IZD 衍生物（Sparks 等）；具有选择性的小分子非肽非膦酸脂hPTP-1B 抑制剂（Wrobel 等）；一些八肽胆囊收缩素（cholecystokinin 8，CCK-8）类似物（Bleasdale 等）可有效抑制PTP-1B 。
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