表现极度光敏感，轻度日晒后发生急性晒伤，并伴有水疱和持久性红斑，大疱损害不易愈合可出现浅溃疡或留下瘢痕；在暴露部位如面、唇、结膜、颈部及小腿部出现特征性雀斑样痣，表现为针头至1mm以上大小的淡棕色斑，可相互融合成不规则的色素沉着斑，持久不退，其间常夹杂毛细血管扩张或小血管瘤；后两者损害有时可累及黏膜和非暴露部位皮肤，并很快出现小而圆或不规则形状的白色萎缩斑点。患者皮肤常见发生疣状角化，可自行消退或发生癌变； 在紫外线暴露部位易发生肿瘤，多发原发性皮肤肿瘤较为常见，多为基底细胞癌、鳞状细胞癌和恶性黑素瘤，着色性干皮病患者内脏恶性肿瘤发生率也比正常人升高约10~20倍，包括脑、肺、消化道、肾和造血系统等；眼部损害常表现为畏光、角膜炎、角膜混浊；神经系统为神经退化，可导致反射活动减弱、感音性耳聋、痉挛性共济失调、进行性认知障碍、手足徐动、语言障碍、智力障碍等；最严重的是神经系统症状是DeSanctis–Cacchione综合征, 临床表现为小头畸型，渐进性的智力发育迟缓，生长发育不良，还可发生耳聋、舞蹈手足徐动症、共济失调、四肢轻瘫等。