多年前，有人提出兔的内脏相关淋巴组织(GALT)，特别是阑尾和圆球囊等结构与鸟的法氏囊同源。兔阑尾与鸡法氏囊具有相同的功能，它们淋巴结和生发中心(GC)结构相似，B细胞VH序列早期多样化的过程类似，都是通过模板化的基因转换和非模板化的体细胞超突变实现的。兔子和鸡一样，主要B淋巴细胞群在生命早期产生，广泛多样化，并通过外围细胞的自我更新维持。兔阑尾与鸡法氏囊中V区基因多样化开始的时间不同。鸡法氏囊开始于胚胎发育时期，带有VH和VL基因重排的B淋巴细胞到达法氏囊，在那里发生单个VH和VL重排的多样化。鸡B淋巴细胞中V区序列的多样性是通过模板基因转换机制实现的。基因转换在孵化前开始，孵化后继续，这时一些非模板的体细胞突变也会发生。
兔V区基因多样化开始于出生后2周左右。兔的VH基因数量有限，在GALT中通常会重排以产生多种VH区域结构，VH基因重排后VH序列发生一个或多个基因转换事件，与此同时发生与基因转换频率相似的体细胞超突变，以进一步实现VH基因的多样性。体细胞超突变发生在B淋巴细胞生发中心(GC)已表达的抗体重链和轻链可变区（V区）的编码序列上，可进一步改善生发中心的抗体亲和力。对6周龄兔阑尾研究发现，VHla2重排的改变主要是由基因转换引起的，碱基变化的频率与体细胞高突变序列相似，G碱基比C碱基“突变”更频繁(17：5)， A碱基比T碱基“突变”更频繁(6：4)。
多样化对抗原的依赖性
一些研究者认为初级基因组发育是抗原独立的。在鸡的法氏囊中V基因多样化阶段不依赖抗原，但幼年兔阑尾中的VH多样化是在抗原/超级抗原存在的情况下发生的，通过与B细胞受体(BCR)结合位点(抗原特异性)的特异性相互作用，或者通过主要涉及VH骨架区(FR)的超抗原样相互作用实现初级和次级免疫系统的发育。
兔的B细胞阳性选择
除了VH区多样性外，年幼兔阑尾的GC中似乎也发生了B细胞的阴阳性选择。VH1a2基因通常在野生兔的大多数B淋巴细胞中重排。当阑尾中生发中心（GC）出现时，B淋巴细胞产生具有VHa2样序列的表面Ig，可在缺乏VH1基因的情况下与抗a2抗体发生反应。在VH基因多样性过程中，类基因转换的变化导致a2表位的产生，同时进行基于VH(FR)序列的B细胞阳性选择。低亲和性自身抗原是原代和继代B细胞存活的阳性选择来源。无论是内源性还是来自食物和微生物菌群的抗原或超级抗原，通过与VH FR结构的相互作用，影响或驱动特定B细胞的选择性扩增。
兔VH序列的内在热点
基因转换是通过CDRl和CDR2的不同组合产生多样性的一种有效机制，这种机制随机性更小，引入有害变化的概率更低。CDR中固有的超突变热点也许有助于将突变集中到可能影响结合位点结构和特异性抗原亲和力的位点上。
兔VH1基因CDRl和CDR2中的Ser密码子均为AGY型，而非TCN型，说明兔VH具备与人和小鼠相似的内在超突变热点。人类和小鼠V区许多主要的内在热点涉及到丝氨酸密码子AGC或AGT (AGY)。在兔种系VH1的3个常见等位基因异型al、a2和a3中，也观察到CDR中AGY而不是TCN丝氨酸密码子的偏好。尽管兔VH序列最初的多样性可能涉及类基因转换，但种系VH1序列中丝氨酸密码子的分布与报道的功能性人类VH基因相似。兔的VH1基因只有CDRl和CDR2中有AGY丝氨酸密码子。在FRl和FR3中发现TCN丝氨酸密码子，在FR3中又发现一个AGY。CDR中的AGY密码子可能是点突变的潜在位点。
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参考文献
Mage RG. Diversification of rabbit VH genes by gene-conversion-like and hypermutation mechanisms[J]. Immunol Rev, 1998, 162: 49-54.
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