HIV脑病的病理改变是以脑沟增宽、脑室扩大为特征的脑萎缩，也会出现脑膜纤维化。组织病理的标志是病毒所导致的由细胞融合的多核巨细胞，此种细胞虽具特征性，但仅在50%的病人中出现。而组织学上最常见且具有鉴别诊断意义的是白质变灰，伴有星状细胞增生性反应，见于周围血管分布区域。在脑室周围和白质中央也可见髓磷脂改变。白质苍白现象虽常见于脱髓鞘病变，但血脑屏障受损后血浆蛋白外渗时也可见到。其他显微镜下改变有小神经胶质细胞结节、弥漫性星形胶质细胞增生和血管周围炎性单核细胞浸润等。也有报道大脑部分区域新皮质变薄和神经细胞数量减少。
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