感染的途径有血源性、邻近感染扩散、外伤性和隐源性（也多为血源性）。
大多数微生物（如细菌、真菌或寄生虫）均可引起中枢神经系统局灶性化脓性感染。引起脑脓肿的最常见的细菌是链球菌、葡萄球菌、肠道细菌和厌氧菌。多数脑脓肿为混合性感染。链球菌和革兰阴性细菌，例如枸橼酸杆菌沙门菌、沙雷菌属、变形杆菌、肠菌属和脆弱类杆菌属等，是引起新生儿脑脓肿的常见细菌，在慢性中耳炎或粒细胞缺乏症的患者，铜绿假单胞菌感染的发病率增加。在先天性或获得性中性粒细胞缺陷、骨髓移植术后或HIV感染的患者，脑脓肿的发生率明显增加且大多数由真菌引起。
常见的真菌是念珠菌和曲霉菌；隐球菌通常引起脑膜炎，但也可引起脑脓肿。芽生菌、组织脑浆菌和球孢子菌等也偶可引起脑脓肿。其他可引起脑脓肿的致病微生物包括溶组织阿米巴、棘阿米巴、血吸虫、并殖吸虫和弓形体。各种蠕虫蚴体，如粪性圆线虫、旋毛虫、豚囊虫等也偶可移行至中枢神经系统引起脑脓肿。
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