人类朊蛋白病病因有两个方面：为外源性朊蛋白感染和内源性朊蛋白基因突变。
外源性朊蛋白感染
可通过角膜、硬脑膜移植，经肠道外给予人生长激素制剂和埋藏未充分消毒的脑电极等侵入人体，而新近的研究结果提示消化道也可能是朊蛋白的感染途径之一。医务工作者的身体破损处、结膜和皮肤可以接触患者的CSF、血液或组织而增加感染的几率。变异型CJD被认为是牛海绵状脑病即疯牛病传播给人类所致。
内源性朊蛋白基因突变
为家族性CJD患者自身的朊蛋白基因突变导致，使神经细胞逐渐失去功能，导致神经细胞死亡，而引起中枢神经系统发生病变。为常染色体显性遗传。
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