时间匆匆易逝，转眼间3月份即将结束，在即将过去的3月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！
【1】Nature：揭示肠道菌群影响人类胰腺癌疗法疗效的分子机制
doi：10.1038/s41586-023-05728-y
由于转移性疾病的高发病率且对疗法的反应有限，科学家们预计到2040年，胰腺导管腺癌（PDAC）将会成为人类第二大致命性的癌症类型；仅有不到一半的患者会对针对PDAC的主要疗法—化疗产生反应，然而仅靠遗传改变却并不能解释这种情况；饮食是一种会影响患者对疗法反应的环境因素，但其在PDAC发生过程中所扮演的关键角色，研究人员并不清楚。
近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer”的研究报告中，来自德国汉堡大学医学中心等机构的科学家们通过研究发现了肠道菌群积极影响癌症疗法的一些通路；文章中，研究者分析了肠道微生物对接受化疗的胰腺导管腺癌治疗效应的影响。
揭示肠道菌群影响人类胰腺癌疗法疗效的分子机制。
图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05728-y
此前研究结果表明，化疗在治疗发生转移的胰腺癌上有时能发挥疗效，但有时却没有任何效果，这种差异或许与机体对饮食的抵抗有关，尽管其来源研究人员尚不清楚。这项研究中，研究人员分析了肠道微生物组中的特定微生物在其中扮演关键作用的可能性，首先他们分析了来自胰腺癌患者机体肠道微生物组的样本，结果发现对疗法能产生反应和无法产生反应的患者之间存在一些差异，同时他们还发现，接受来自对化疗能产生反应的小鼠机体的生物组样本的无菌肠道的小鼠也会对化疗产生很好的反应。
【2】Nature：中外科学家携手揭示脊椎动物的生殖系突变率
doi：10.1038/s41586-023-05752-y
近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Evolution of the germline mutation rate across vertebrates”的研究报告中，来自浙江大学等研究机构的科学家们通过对来自68种哺乳动物、鱼类、鸟类和爬行动物的151个母体、父体和后代三人组的基因样本进行测序和比较，估计了整个脊椎动物的生殖系突变率。他们设计了一个生物信息学管道来读取、分析和比较每个物种每年和各代之间发生的基因组突变。
了解生殖系突变率可以让人们更深入地了解进化的驱动力，并用于估计一种物种首次出现的时间。尽管在68种不同的物种中看到了各种各样的进化路径，但是这些作者发现生殖系突变率是相对保守的。一种物种进化的速度取决于它积累突变的速度。与体细胞突变不同，体细胞突变可以发生在身体的任何细胞的DNA中，但永远不会遗传给后代，而生殖系突变只发生在生殖细胞中，并会遗传给下一代。
在这项新的研究中，不同物种的个体生殖系突变率都不同。虽然每一代的突变率在爬行动物中被发现是最高的，但是四大类脊椎动物之间的差异没有统计学意义。在不同物种之间，鸟类的突变率最大。更有影响的是两代之间的时间间隔、成熟年龄和繁殖率。长期有效种群规模较高的物种往往每代的突变率较低，而世代间隔较长的物种每代突变率较高。此外，父体的年龄是哺乳动物和鸟类中突变率增加的最重要的解释变量。这些作者解释说，“尽管大多数鸟类和哺乳动物在一段时间内持续产生精细胞，但爬行动物和鱼类往往是季节性繁殖，在交配季节前的有限时期内产生精细胞，这将倾向于减少雄性和雌性之间的细胞分裂数量差异”，使突变发生的机会减少。
【3】Nature：揭示机体免疫细胞检测癌细胞突变并对其产生反应的分子机制
doi：10.1038/s41586-023-05787-1
新抗原是由人类白细胞抗原（HLAs）所呈现的非同义突变所衍生的肽类，其能被抗肿瘤T细胞所识别，巨大的HLA等位基因多样性和有限的临床样本往往会限制科学家们对患者在治疗过程中新抗原靶向性的T细胞反应的景观蓝图进行研究。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Neoantigen-targeted CD8+ T-cell responses with PD-1 blockade therapy”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究首次识别并分析了免疫细胞“看到”癌细胞并对其产生反应的步骤，相关研究结果或有望帮助阐明为何有些疗法对特定癌症患者有效，对其它患者则无效。
研究人员表示，本文研究结果或有望帮助我们开发出更好更加个性化的免疫疗法，即使是对机体免疫系统目前似乎并不能对疗法产生的患者。Cristina Puig-Saus博士表示，这是我们迈出的重要一步，即相关研究能帮助我们理解T细胞反应在肿瘤中能观察到什么，以及当其处于肿瘤和血液循环中时如何随着时间而不断改变，从而寻找到新的肿瘤细胞进行攻击。深入理解T细胞反应如何清除转移性肿瘤块或能帮助我们设计更好的疗法以及以多种方式来改造T细胞来模仿它们。
研究人员采用了先进的基因编辑技术，前所未有地观察了接受抗PD-1检查点抑制剂免疫疗法的转移性黑色素瘤患者机体的免疫反应，尽管称之为T细胞的免疫细胞能检测癌细胞中的突变并对其进行清除，从而让正常细胞免受伤害，但癌细胞通常会躲避宿主机体的免疫系统，检查点抑制剂能被设计地改善T细胞识别并攻击癌细胞的能力。基于当前研究结果，研究人员就能确切知道特定的患者机体的免疫系统在其癌症中能识别出什么东西从而将其与正常细胞进行有效区分并对癌细胞进行攻击。
【4】Nature：揭示大脑感知机体遭受病毒感染背后的分子机制
doi：10.1038/s41586-023-05796-0
病原体感染会引发一种刻板的疾病状态，主要会涉及神经元协调的行为和生理性变化，当机体发生感染后，免疫细胞会释放细胞因子和其它介质的风暴，其中许多都能被神经元所检测到。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“An airway-to-brain sensory pathway mediates influenza-induced sickness”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究揭示了大脑是如何意识到机体中存在感染的。
在tau病变和神经元缺失的人类和小鼠的大脑实质中T细胞的水平会明显上升。
图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05788-0
文章中，研究人员通过对小鼠进行研究后发现，气道中一小群神经元细胞在提醒大脑机体发生流感感染上扮演着非常关键的角色，此外他们还发现了从肺部到大脑的第二条通路的迹象，该通路会在机体发生感染后变得活跃起来。尽管大多数人每年都会生病几次，但关于大脑如何唤起生病的感染的相关科学知识或许还落后于对机体其它状态的研究，比如饥饿和口渴等，本文研究结果代表了科学家们理解感染发生期间大脑-机体之间关联的关键一步。研究者Stephen Liberles教授说道，本文研究或能帮助我们开始理解病原体检测的基本机制以及是如何与神经系统之间关联起来的，这一点在很大程度上都是非常神秘的。相关研究结果还揭示了诸如布洛芬和阿司匹林等非甾体类抗炎药物是如何减缓机体流感症状的，如果该研究结果能转化到人类机体中，那么其对于开发更为有效的流感疗法或许至关重要。
研究者Liberles的实验室对于揭示大脑和机体如何相互交流沟通来控制机体的生理学状态非常感兴趣，比如，此前就有研究深入分析了大脑是如何处理来自内部器官的感知信息，以及这种感觉线索如何唤起或抑制机体恶心的感觉的。在这项最新研究中，研究人员将注意力转移到了大脑控制的另一种重要的疾病类型中，即来自呼吸道感染所引起的疾病。在感染发生期间，大脑能在机体出现免疫反应时协调多种疾病症状，这些就包括广泛的症状，比如发烧、食欲下降和昏昏欲睡、以及一些具体的症状，比如来自呼吸疾病的比赛或咳嗽、或者来自胃肠道疾病的呕吐或腹泻等。
【5】Nature：揭示T细胞在阿尔兹海默病等神经退行性疾病中的关键角色 有望开发新型靶向性疗法
doi：10.1038/s41586-023-05788-0
近二十几种针对免疫系统的实验性疗法目前正在进行阿尔兹海默病的临床试验，这或许就提示，如今科学家们越来越意识到，免疫过程在驱动导致意识混乱、记忆丧失和其它让人虚弱的症状的大脑损伤中发挥着关键的作用。目前正在开发的许多以免疫力为重点的阿尔兹海默病药物都主要是针对机体的小胶质细胞，即大脑中的常驻免疫细胞，如果其在错误的时间或以错误的方式被激活的话就会损伤机体的大脑组织。
近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，小胶质细胞或能与T细胞合作来诱发机体大脑的神经变性。通过对因蛋白质tau所诱发大脑出现阿尔兹海默病样损伤的小鼠进行研究后，研究人员发现，小胶质细胞能吸引强大的细胞杀伤性T细胞进入大脑中，而大部分的神经变性都能通过阻断T细胞进入大脑或激活来避免；相关研究结果表明，靶向作用T细胞或许是预防神经变性并治疗阿尔兹海默病和相关涉及tau蛋白疾病（tau蛋白病变）的另一种途径。
医学博士David M. Holtzman说道，这或许真的会改变我们治疗阿尔兹海默病和相关疾病的疗法；在本文研究之前，我们都知道，T细胞的水平会在患阿尔兹海默病和其它tau蛋白病的患者的大脑中上升，但我们并不确定其是否会引发机体的神经变性，这些研究发现或许就有望帮助开发新型疗法，目前一些广泛使用的药物也会靶向作用T细胞。比如，药物芬戈莫德(Fingolomid)通常用于治疗多发性硬化症，而多发性硬化症是一种累及大脑和脊髓的自身免疫性疾病，如果一些作用于T细胞的药物在动物模型中也能发挥保护性作用的话，那么其或许就很有可能进入治疗阿尔兹海默病和其它tau蛋白病的相关临床试验中。
doi：10.1038/s41586-023-05834-x
性染色体紊乱会严重损害男性和女性机体的配子发生（gametogenesis），在卵子发生过程中，额外的Y染色体的存在或X染色体的缺失就会干扰卵母细胞的强劲产生。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Generation of functional oocytes from male mice in vitro”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究首次通过两只雄性小鼠创造出了小鼠后代。
这或许就提出了将同样地技术应用于人类的可能性，尽管研究人员警告道，很少有小鼠的胚胎能发育为成活的小鼠幼崽，而且并没有人知道这种技术是否对人类也同样有效；不过，这似乎是一种非常聪明的策略，而且这也是科学家们在干细胞和生殖生物学领域的一个重要研究进展。这项研究中，研究人员首先从雄性小鼠的尾部提取皮肤细胞，随后将其转化为诱导多能干细胞（iPSCs），这种干细胞就能发育为不同类型的细胞或组织，紧接着，通过进行一种涉及培养细胞并利用药物来处理细胞等过程，研究人员就能将雄性小鼠的干细胞转化为雌性细胞，并产生功能性的卵细胞，最后，研究人员让这些卵细胞受精，并将胚胎植入到雌性小鼠体内，在630个胚胎中，大约有7个（约1%的比例）胚胎能成长为活的小鼠幼崽。
研究者表示，这些小鼠幼崽似乎能正常生长并能以寻常的方式来成为父母；这项研究开辟了生殖生物学和生育研究的新领域，比如未来研究人员或许有望利用一只雄性的动物来繁殖濒危的哺乳动物。研究者在文章中写道，其甚至还能提供一种模板，来使得诸如男性同性夫妇拥有自己的亲生孩子，同时也能规避捐赠卵子的伦理和法律问题。但研究者提出了几项警告，最值得注意的一点就是，该技术的效率较低，目前他们还并不清楚为何仅有一小部分置入代孕小鼠体内的胚胎能够进行存活，原因或许是技术上的或生物学上的；此外研究者还强调，目前这种方案或步骤是否能在人类干细胞中进行应用，或许还为时尚早。
【7】Nature：有趣！细胞膜滤泡通过招募septin促进癌细胞生存机制
doi：10.1038/s41586-023-05758-6
近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Blebs promote cell survival by assembling oncogenic signalling hubs”的研究报告中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员通过研究指出，称为滤泡（blebs）的细胞膜突起通常意味着健康细胞生命的结束，但对黑色素瘤细胞却相反，激活细胞中的这些突起，帮助它们生存和扩散，相关研究结果可能会带来抗击黑色素瘤和一系列其他癌症的新方法。
滤泡抑制活性实验
图片来源：Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05758-6
文章中，研究者Gaudenz Danuser博士表示，生物学上有句老话：形式服从功能。但是在这里，我们把这个概念翻转过来。通过改变形式，我们表明你可以改变细胞内控制其功能的化学过程。从较大的组织中分离出来的健康细胞，除非能在数小时内重新附着，否则它们几乎肯定会死亡，这一过程被称为失巢凋亡（anoikis）。然而，恶性肿瘤细胞的一个特点是，一旦它们从肿瘤组织中分离出来，就能无限期地保持活力，使它们能够存活并迁移到身体的其他地方，形成转移性肿瘤。在分离出来时，它们会无限期地形成滤泡，而健康细胞在脱离其起源组织后只能在大约一个小时内形成滤泡。
以前的研究已表明，滤泡收集可以促进细胞在应激条件下生存的蛋白。但这些蛋白是否有助于癌细胞避免失巢凋亡以及这些蛋白如何包含在滤泡中一直是未知的。这些之前的研究已显示滤泡吸引了一个称为septin的蛋白家族，它们被吸引到像滤泡中发现的高细胞膜曲率区域，并形成分子支架，从而为蛋白相互作用提供一个框架。Weems博士说，在这里，septin支架包含Ras蛋白，而Ras蛋白调节细胞生存，在大约五分之一的癌症中发生了突变。
【8】Nature：科学家发现癌细胞中线粒体发挥功能的关键信息
doi：10.1038/s41586-023-05793-3
长期以来科学家们一直知道，线粒体在癌细胞的代谢和能量产生过程中扮演着重要角色，然而截止到目前为止，研究人员并不清楚线粒体网络的结构组织与其在整个肿瘤水平下的功能性生物能量活性之间的关联。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Spatial mapping of mitochondrial networks and bioenergetics in lung cancer”的研究报告中，来自加州大学洛杉矶分校等机构的科学家们通过研究利用正电子发射断层扫描技术（PET）与电子显微镜相结合，在遗传工程化修饰的小鼠机体的肺部肿瘤中产生了线粒体网络的三维超分辨率图谱。
文章中，研究人员根据线粒体的活性和其它因素，利用一种称之为深度学习的人工智能技术来对肿瘤进行分类分析，并量化了整个肿瘤中数百个细胞和数千个线粒体的结构。研究人员对两种主要的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型—肺腺癌和鳞状细胞癌进行了研究，并在这些肿瘤内部发现了不同的线粒体网络亚群；更为重要的是，他们还发现，线粒体能经常与诸如脂滴等细胞器组织在一起并产生特殊的亚细胞结构，同时还能支持肿瘤细胞的代谢和线粒体活性。
研究者推测，人类癌症样本中的线粒体群体并不会与各自的肿瘤亚型相互排斥，而是会存在一种活性谱；这些研究发现或许就为理解癌细胞中线粒体的功能提供了关键的信息，并有望帮助开发出新型癌症疗法。研究者Shackelford说道，我们的研究代表了利用遗传工程化小鼠模型来生成高度详细的肺部肿瘤三维图谱的关键第一步；利用这些图谱，我们就能产生肺部肿瘤的结构和功能蓝图，并能提供非常有价值的线索来揭示肿瘤细胞是如何在结构上组织其细胞架构来对肿瘤生长的高代谢需求产生反应的，我们的研究发现或许有望帮助指导并改善当前的癌症疗法策略，同时还能阐明科学家们治疗肺癌疗法的新方向。
【9】Nature：揭示全基因组加倍促进机体癌症发生的分子机制
doi：10.1038/s41586-023-05794-2
全基因组加倍（WGD，Whole-genome doubling）是人类癌症中会反复出现的事件，其会促进染色体的不稳定性以及非整倍体的获得，然而，WGD细胞中染色质的三维组装以及其对致癌表型的贡献，目前研究人员不得而知。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Whole genome doubling drives oncogenic loss of chromatin segregation”的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过研究发现了WGD驱动癌症发现的新线索，而且WGD还能通过一种称之为“染色质分离损失”（LSC）的现象来影响细胞内染色质的3D架构。
一个细胞包含着2-3米长的DNA，这就意味着存储DNA的唯一方法就是将其包装成为紧密的线圈结构，而解决方案就是染色质，即一个由DNA包裹的被称之为组蛋白的特殊蛋白复合体；在3D空间中，这种复合体能逐渐折叠成为一种由环状、结构域和区室组成的多层组织，这就构成了我们所熟知的染色体。染色质的组织与基因表达和细胞的合适功能都密切相关，因此，染色质结构所出现的任何问题都会产生有害的影响，包括癌症的发展等。
在所有人类癌症中，大约30%的癌症中所出现的一种常见的事件就是全基因组加倍（WGD），即细胞中整组染色体都会被复制，WGD会导致细胞中基因组的不稳定，从而导致染色体改变以及发生其它突变，进而促进人类癌症的发生。文章中，研究人员观察了缺失肿瘤抑制基因p53的细胞，这会使其易于发生WGD，研究者发现，WGD会导致染色质结构元件的分离水平减少，比如环状、结构域和区室等，也会破坏其在细胞中的精心组装。
【10】Nature：人工甜味剂三氯蔗糖或会抑制机体应对疾病发生的免疫反应
doi：10.1038/s41586-023-05801-6
人工甜味剂在多种食品中被用作无热量的糖类替代品，其消费量在过去几年中大幅增加，尽管人们普遍认为人工甜味剂是安全的，但也有人对长期摄入特定的人工甜味剂的安全性表示一定的担忧。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“The dietary sweetener sucralose is a negative modulator of T-cell- mediated responses”的研究报告中，来自Francis Crick研究所等机构的科学家们通过研究发现，大量摄入常见的人工甜味剂—三氯蔗糖（sucralose）或会降低小鼠机体中T细胞的激活，T细胞是机体免疫系统的重要成员。如果发现其在人类机体中有类似的效应的话，未来有一天其或许有望作为治疗用来来帮助抑制机体的T细胞反应，比如，在机体遭受失控T细胞激活的自身免疫性疾病患者中。
人工甜味剂三氯蔗糖或会抑制机体应对疾病发生的免疫反应。
图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05801-6
三氯蔗糖是一种人工甜味剂，其甜度大约是糖的600倍，通常用于饮料和食品中，与很多其它人工甜味剂一样，目前研究人员并没有完全理解三氯蔗糖对机体的影响效应，尽管最近有研究表明，三氯蔗糖能通过影响机体的微生物组来影响人类的健康状况；这项研究中，研究人员分析了三氯蔗糖对小鼠机体免疫系统的影响效应。文章中，研究人员给予小鼠喂食三氯蔗糖，其水平相当于欧洲和美国食品安全局推荐的可接受的日常摄入量，而重要的是，尽管这些剂量是可以达到的，但人们通常并不会仅仅把含有甜味剂的食物或饮料作为正常饮食的一部分来进行摄入。
摄入含有高剂量三氯蔗糖的小鼠在对癌症或感染产生反应时不太能够激活机体的T细胞，而且也并不会对机体其它类型的免疫细胞产生任何效应；通过更详细地研究机体的T细胞功能，研究者发现，高剂量的三氯蔗糖或会影响细胞内的钙质释放，从而对刺激产生反应，并能抑制机体T细胞的功能。这项研究或许不应该为那些想要确保自身拥有一种健康免疫系统或从疾病中恢复的个体敲响警钟，因为摄入正常甚至中等水平的三氯蔗糖的个体并不会接触到本文研究中所给予的水平。相反，研究人员希望这些研究结果或能帮助开发一种新方法，在患者机体中利用高水平治疗剂量的三氯蔗糖，而其基础则是在携带介导自身免疫性疾病的T细胞的小鼠被给予高剂量的三氯蔗糖饮食，这或许就有助于减缓过度激活的T细胞所产生的有害影响。
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