转移 RNA (tRNA) 衍生的小RNA (tsRNA) 是一种新型的非编码小 RNA，可通过酶从 tRNA 上切割下来，在转录和翻译水平调节基因表达。tRNA的化学修饰可以直接影响 tsRNA 的产生和生物学功能。tsRNA参与多种疾病的发病机制，包括免疫紊乱、代谢紊乱和恶性肿瘤的发展，并且是各种疾病的潜在诊断生物标志物和治疗靶点。
tRNA由70-90个核苷酸组成，是一类具有L形三级结构和“三叶草”形二级结构的RNA，它的主要作用是在mRNA的指导下将氨基酸携带到核糖体中进行蛋白质合成。在这个过程中，tRNA可以被几种酶特异性切割成许多小片段。 tsRNAs 主要分为 tRNA 衍生片段 (tRFs) 和tRNA 半部分。
引自“Deciphering the tRNA-derived small RNAs: origin, development,and future”
表观转录组学的一个核心特征是 RNA 的化学修饰，特别是在 tRNA 和 rRNA 中，碱基修饰普遍存在。对 tRNA 的各种修饰不仅对 tRNA 功能产生影响，而且还决定了 tsRNA 产生的命运。
在转录后水平，甲基化是tRNA 的常见化学修饰，甲基转移酶 NSun2 的丢失直接导致 tRNA 低甲基化， 低甲基化 tRNA 对 ANG具有高亲和力，将其切割，导致 5' tRNA 片段的积累。积累的 5' tRNA 被证明能够激活未加帽的翻译抑制程序]，从而导致蛋白质合成减少。
tsRNA还直接参与RNA 沉默 ，tRNA衍生物表现出miRNA 样效应。tRFs可以与 Argonaute (AGO) 蛋白形成复合物，与靶基因mRNA 的 3'非翻译区(3'UTR) 相互作用并抑制靶基因的表达。源自 tRNA-Gly-GCC的tRF-3 （命名：CU1276），具有B细胞淋巴瘤中miRNA 的功能特征，包括与 AGO 蛋白的物理结合和 mRNA 转录的序列特异性抑制。此外，细胞质中的 5'tiRNA 与tRNase ZL（tRNA核酸内切酶）作为小向导 RNA 相互作用，引导 5'tiRNA-tRNase ZL复合物特异性结合并切割靶基因，从而下调靶基因的表达水平。各项发现表明，tRFs 和 tiRNAs 直接参与 RNA 沉默，其机制类似于miRNAs。
此外，tsRNA还参与免疫过程。当免疫系统无法区分自身和外来抗原时，就会发生自身免疫性疾病，从而引起免疫反应，从而对身体造成损害。系统性红斑狼疮(SLE) 是一种具有代表性的自身免疫性疾病，与多变的临床特征和复杂的病理机制有关。与正常对照相比，总共有 355 个 tsRNA 在 SLE中差异表达。在 GO 和 KEGG 通路分析中，建立了 tsRNA 及其相关靶基因，以丰富免疫反应和免疫系统过程，以及 Th1 和 Th2细胞分化、T 细胞受体等信号通路。tRF-3009在 SLE 的 CD4+ T 细胞中高表达，并且与 SLE 疾病活动指数、狼疮肾炎和血清IFNα 水平呈正相关。从机制上讲，tRF-3009 水平与 ATP 和ROS 水平一起通过 IFNα 处理升高。在tRF-3009敲低后，IFN-α 诱导的 ROS 和 ATP 被抑制。这些发现暗示 tRF-3009 可能通过调节 IFN-α 诱导的 CD4+ T细胞氧化磷酸化 (OXPHOS) 参与 SLE 的发展。并且，MSC-外泌体中的 tsRNA-21109 可能通过抑制巨噬细胞向 M1表型的极化来减轻 SLE 症状 。
事实上，作为新型sncRNA，tRF 和 tiRNA 也参与了不同的代谢途径。精子 tsRNA 可以作为潜在的载体，帮助母体高脂饮食 (HFD)诱导的成瘾行为和致肥胖表型的代际传递。母体HFD在第一代（F1）诱导肥胖表型；在将从 F1 雄性大鼠精子中分离的 tRF注射到健康的受精个体中后，可以复制 F1 中的表型。因此，tRFs 在代谢紊乱的代际遗传中发挥作用。
恶性肿瘤中tsRNA 经常失调。tsRNA在乳腺癌中表达失调，揭示了 tsRNAs受癌基因调控，并在不同的乳腺癌阶段差异表达。ts-29的表达水平从乳腺癌的早期到晚期逐渐降低，而ts-3的表达水平在乳腺癌的晚期显着下调。由此，鉴定了四种选择性响应肿瘤抑制因子RUNX1 表达的 tsRNA（ts-19、ts-29、ts-46 和 ts-112）。研究已显示可促进正常乳腺上皮和乳腺癌细胞增殖的ts-112 在 RUNX1 过表达细胞中显着下调。同时，在乳腺癌细胞外载体 (EVs) 中检测到 tsRNAs 水平升高。这些 tsRNA的特征与肿瘤中已知的 miRNA 的组合表明，EV 在循环中的癌细胞中的特异性大大增强，将它们与其他细胞来源的 EV 区分开来。
引自“Deciphering the tRNA-derived small RNAs: origin, development,and future”
今天，tRFs和 tiRNA在临床应用中作为生物标志物的潜力正在逐渐显现。 tRFs 和 tiRNAs 大量存在于血清或唾液中，HER2 + EBC患者中抑制的 tRF-Glu-CTC-003 水平与较差的总生存期和无病生存期结果相关。这些tRF 是 EBC的潜在诊断生物标志物。此外，tsRNA 可以选择性地输出到 Evs 中，外泌体携带的 tsRNA已被用作临床诊断应用的生物标志物。各项研究表明外泌体 tsRNA 是潜在的“液体活检”肿瘤诊断生物标志物。这也是迄今发现tsRNA最重要的临床价值。
总之，越来越多的新 tsRNA 被鉴定出来，它们在疾病中的作用和潜在机制不断被阐明。对 tsRNA 的深入研究将阐明疾病的发生和发展。未来，tRNA衍生物将作为新的诊断生物标志物和治疗靶点, 具有重要的临床价值。
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