肾乳头坏死的主要发病机制可能是由于各种病因所致的肾髓质血流量不足导致缺血性坏死。如糖尿病引起的微血管病变或镰状细胞病引起的血流障碍等。
本病的发生与肾脏髓质锥体血供的解剖生理特点及肾缺血髓质乳头血管病变与感染有关肾脏血流量的85%～90%分布在皮质髓质仅占10%～15%，越近肾乳头血供越少且皆源于髓旁肾单位的出球小动脉经直小血管而来受髓质中溶质浓度和渗透压梯度的影响，血液黏稠度逐渐增高，血流缓慢，是为缺血性坏死的常见部位；伴发的基础疾病如糖尿病止痛剂肾病、高尿酸血症等本身即可引起慢性间质性肾炎和肾小血管病变，止痛剂肾病、镰状细胞性贫血、巨球蛋白血症等致乳头区受高浓度酸性物质刺激及血液异常高黏滞尿路梗阻时肾盂、肾盏及肾小管内压增加这些因素均可导致髓质乳头部严重缺血和坏死，兼之病人全身及局部对细菌侵袭易感性增加容易并发肾脏与泌尿道感染进一步加重肾锥体血供障碍和组织坏死。临床发现约半数以上肾乳头坏死病例存在两种或更多（如糖尿病合并尿路感染）的致病因素，易患因素越多，发生率越高。
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