揭示CCM3与GCKIII激酶MST4的异源二聚化机制

　　近日，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所周兆才和张雷研究组的最新研究成果阐述了脑海绵状血管瘤因子3（CCM3）与 GCKIII激酶异源二聚化的分子机制。相关论文在线发表在了国际知名学术期刊《Cell》子刊《Structure》上。

　　脑海绵状血管瘤（CCM）是一种脑血管畸形疾病，与其相关的三个致病基因分别是CCM1，CCM2和CCM3。CCM3基因突变会引发海绵状血管畸形，导致神经功能障碍、癫痫和出血性脑中风等多种疾病。小鼠和斑马鱼动物实验表明CCM3在早期胚胎血管生成和心血管发育方面有重要作用。CCM3可以与GCKIII激酶（包括MST3，MST4和STK25），CCM2，paxillin，以及VEGFR2等多种蛋白相互作用。

　　GCKIII激酶与MO25和CCM3等蛋白相互作用参与调控众多生物学过程。MO25能显著提高GCKIII激酶的激酶活性。周兆才研究组此前已深入报道了MO25激活MST4的结构机制。CCM3与GCKIII激酶相互作用可以调控细胞凋亡，增殖，迁移和细胞骨架重构等。CCM3-GCKIII还可与高尔基基质蛋白GM130形成三元复合物调控高尔基体的定位。最新研究表明，CCM3可通过与GCKIII异源寡聚将其招募到Striatin和PP2A等形成的STRIPAK复合物，从而调控其生理功能。但其中具体结构机制并不清楚。

　　在本项研究中，周兆才研究组的张萌，史竹兵和焦石等人通过解析CCM3与GCKIII家族激酶MST4异源二聚体的晶体结构，分析两者的相互作用界面，确定了两者相互作用的关键位点。通过比较CCM3-MST4异源和同源二聚体的结构，揭示了CCM3和GCKIII激酶通用的二聚化模式，并阐述了关键残基对同源或异源二聚化的差异化影响。此外，CCM3上N端二聚化结构域与C-端FAT结构域之间的一段柔性的连接序列在介导CCM3同源和异源二聚体装配和解聚中起着关键作用。细胞学实验结合突变研究表明，CCM3与MST4异源二聚体协同促进细胞迁移和细胞增殖。基于CCM3与GCKIII家族不同成员相互作用模式的相似性，以及CCM3在促生长和促凋亡通路发挥的差异化功能，我们推测CCM3以相同的方式与不同的GCKIII家族激酶结合，从而调控不同的信号通路。这一工作为深入研究CCM3-GCKIII的生物学功能奠定了坚实基础。

　　该研究工作得到中科院、国家科技部、自然科学基金委以及上海市的经费资助。