简述恩曲他滨替诺福韦片的耐药性

　　恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋在细胞培养中筛选出了对恩曲他滨及替诺福韦联合用药敏感性下降的HIV-1分离病毒株，对这些病毒株的基因型分析显示，病毒逆转录酶出现了 M184V/I 和/或K65R氨基酸替代。

　　在一项初次接受治疗的受试者中开展的临床试验（研宄934)中，对从所有证实抗病毒治疗失败的受试者中分离的HI V-1病毒株进行了耐药性分析。这些受试者在144周或提前终止用药时HIV-1 RNA大于400拷贝/mL。与依法韦伦相关的耐药性变异发生率最高，且该变异在各治疗组之间的发 生率相近。在恩曲他滨+富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组分离的19例分析样本中观察到2例出现 M184V氨基酸替代，而齐多夫定/拉米夫定治疗组分离的29例分析样本中观察到10例，该氨基酸替 代与恩曲他滨和拉米夫定耐药性相关。研宄934的144周过程中，对受试者进行标准基因型分析， 未检测到HIV-1病毒株中产生K65R置换。

　　恩曲他滨:通过细胞培养和在人体内筛选到了对恩曲他滨产生耐药性的HIV-1病毒株。对这些 病毒株的基因型分析显示其对恩曲他滨敏感性降低与HIV-1逆转录酶基因上184位点的密码子发生碱基置换有关，该置换导致甲硫氨酸被缬氨酸或异亮氨酸(M184V/I)替代。

　　富马酸替诺福韦二吡呋酯:通过细胞培养分离到了对替诺福韦敏感性降低的HIV-1病毒株。这 些病毒株的逆转录酶出现K65R置换，且对替诺福韦的敏感性下降2至4倍。

　　在初次接受治疗的受试者中，富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组在144周的治疗过程中，有8/47 (17%)出现K65R置换；其中7例发生在治疗的前48周，1例发生在第96周。在以往接受过富马 酸替诺福韦二吡呋酯治疗的受试者中，14/304 (5%)在96周之内治疗失败，其病毒株对替诺福韦 的敏感性下降超过1. 4倍(中位值2. 7倍)。对产生耐药性的病毒株进行基因型分析，显示有HIV-1逆 转录酶基因置换，导致K65R氨基酸替代。