对健康志愿者、儿童患者、肝功能损害患者和肾移植患者进行了口服后的西罗莫司药代动力学测定。
通过LC/MS/MS 法测定肾移植患者西罗莫司血药浓度，发现西罗莫司全血谷浓度与AUCτ,ss具有显著相关性。在重复的、每天两次给药和未设起始负荷量的多剂量试验中，平均西罗莫司全血谷浓度在起始治疗的6 天（达到稳态）内增加约2-3 倍。大部分患者（负荷量为维持剂量的3 倍时）在给药一天内即达到几近血药稳态浓度（见[用法用量]和[注意事项]）。
1、吸收
服用西罗莫司口服溶液后，在健康志愿者中，西罗莫司迅速吸收，单剂量口服后的平均达峰时间约为1 小时；在肾移植受者中，多剂量口服后的平均达峰时间约为2 小时。服用西罗莫司口服溶液后的西罗莫司的系统利用度低，约为14%。与口服溶液相比，服用片剂后西罗莫司的平均生物利用度可提高约27%。西罗莫司片剂与口服溶液不是生物等价的；但是，在2mg 水平被证明是临床等价的（见[临床试验]和[用法用量]）。在稳定的肾移植患者中，按照3-12 mg/m服用西罗莫司口服溶液后，西罗莫司的浓度与剂量成比例。
食物的影响：为尽可能地减少西罗莫司血药浓度差异，雷帕鸣®应恒定地与或不与食物同服（见[用法用量]）。在服用西罗莫司的健康志愿者中，与禁食相比，高脂肪餐（861.8 千卡，54.9%的热量来源于脂肪）可使西罗莫司总的暴露量（AUC）从23%增加至35%。根据评估的西罗莫司剂型的不同，食物对西罗莫司的Cmax的影响也不同。
西柚汁可减缓由CYP3A4 介导的雷帕鸣®的代谢和潜在加强由P-gp 介导的雷帕鸣®从小肠上皮细胞向肠腔的逆转运，因而不可用于送服西罗莫司。
2、分布
在稳定的肾移植受者中，服用雷帕鸣®口服溶液后西罗莫司的血液/血浆比的平均值（±标准差）为36±18，表明西罗莫司广泛分布入血液的有形成份中。西罗莫司的分布容积（Vss/F）的平均值为12±8 L/kg。西罗莫司与人血浆蛋白广泛结合（约92%）。在男性中，西罗莫司的结合主要与血清白蛋白（97%）、α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有关。
3、代谢
西罗莫司为CYP3A4和P-gp的作用底物。西罗莫司可被肠壁和肝脏中的CYP3A4同功酶广泛代谢，并且可被P-gp药物流出泵从小肠上皮细胞逆转运至肠腔。CYP3A4和P-gp的抑制剂可增加西罗莫司的浓度。CYP3A4和P-gp的诱导剂可降低西罗莫司的浓度（见[注意事项] – 警告和[药物相互作用]）。西罗莫司经O-去甲基化和/或羟化被广泛代谢。在全血中可检测到7个主要代谢物，包括羟基化、去甲基化和羟基去甲基化代谢物。其中一些亦可在血浆、粪便和尿液中检测到。在人的全血中，西罗莫司为主要成份，且其免疫抑制活性达总活性的90%以上。
4、排泄
健康志愿者中单剂量服用[14C]标记的西罗莫司口服溶液后，放射活性的大部分（91%）出现在粪便中，仅少量（2.2%）经尿排泄。稳定的肾移植患者，多剂量给药后的末端消除半衰期（t1/2）的均数±标准差估计为62±16 小时。
5、特殊人群的药代动力学
肝功能损害：分别给予肝功能正常的志愿者和按Child-Pugh 分级为A 型（轻度）、B 型（中度）和C 型（重度）的肝功能损害患者单剂量西罗莫司。与肝功能正常组的数据相比，轻度、中度和重度肝功能损害组的西罗莫司的AUC 值，分别高出43%、94%和189%， Cmax 均值没有统计学显著差别。随着肝功能损害的严重程度的增加，西罗莫司的平均半衰期也平稳增加，而西罗莫司的单位体重清除率的平均值降低。
轻至中度肝功能损害患者雷帕鸣®的维持剂量应减少约1/3，重度肝功能损害患者减少大约1/2（见[用法用量]）。在轻、中和重度肝功能损害患者中，无需对雷帕鸣®的负荷剂量进行调整。所有肝功能损害患者均需进行血药浓度监测（见[用法用量]）。
肾功能损害：肾功能损害对于西罗莫司的药动学的影响尚不清楚。但在肾功能正常的受试者中，本品或其代谢物从肾脏排泄极少（2.2%）。肾功能损害患者也无需对雷帕鸣®的负荷量和维持量进行调整（见[用法用量]）。
儿童：西罗莫司的药代动力学数据来源于在儿童肾移植患者中进行的浓度监测下给药试验，这些儿童患者同时接受环孢素和皮质类固醇治疗。其中21例服用片剂，1例服用口服溶液，其全血谷浓度目标范围分别为10-20 ng/mL和5-15 ng/mL。6-11岁年龄组儿童（8人）服用剂量的均数±标准差为1.75±0.71 mg/日 （0.064±0.018 mg/kg，1.65±0.43mg/m2），12-18岁年龄组儿童（14人）服用剂量的均数±标准差为2.79±1.25mg/日（0.053±0.015 mg/kg，1.86±0.61 mg/m2）。取血液样本做西罗莫司药代动力学评估时，大部分（80%）儿童患者在每天一次性服用环孢素后16小时服用西罗莫司。
首页
