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难道切片被污染了？张丰揉了揉眼，连忙换了个小鼠的软骨切片，在将显微镜调大400倍后，奇怪的“红点”又出现了。他瞬间心跳加速：如果“红点”是血红蛋白体，那说明软骨组织能储存氧气！ “我要得诺奖了！”张丰回到家兴奋地跟妻子分享着新发现。6年后，他证明了2017年的猜想，并于近日将研究成果发表于Nature。虽然“得诺奖”是个玩笑，但这的确跟“诺奖”相关。近30年来，人们认为细胞感受缺氧是通过缺氧诱导因子（HIF）。2019年，诺贝尔生理学或医学奖就颁给发现该机制的William Kaelin等3位科学家。而空军军医大学副教授张丰与合作者发现了全新的软骨细胞耐受缺氧机制，打破了传统经典理论。
张丰
张丰或许不是第一个看见“红点”的人，但他最不怕“慢”下来做事情：他35岁从临床转科研，40岁发表第一篇SCI论文，42岁评上副教授，48岁发Nature时还没“转正”...... 但那又怎样，他就守着不到一米见方的实验台和显微镜，“躲进小楼成一统，管他冬夏与春秋”。意外的发现
这是一张意外发现的切片照片，但在这之前，张丰已经拍了12年。2017年，在基础医学院病理学教研室工作的张丰，像往常一样用显微镜给刚出生7天的小鼠的软骨组织拍照。他突然发现，一颗颗褐色细胞核边上，都紧挨着一个类似红细胞形态的“双凹体”。
偶然发现软骨细胞内血红蛋白体1
担心是切片被污染，他又重新选取了切片观察，结果还是一样。张丰敏锐地意识到，这些“双凹体”很可能是软骨细胞自身产生的血红蛋白体。 红细胞可以携带氧气，如果假设成立，这将是一个惊人的发现：软骨组织可以储存氧气！ 人们一直认为，没有血管的软骨组织所需的氧气，来自周围组织内氧气的弥散。但组织快速生长或者剧烈运动时，就需要大量耗氧，此时就需要额外的氧气来源。Kaelin等人的传统经典理论认为，细胞感知和应对缺氧是通过HIF。经过两个多月的观察，张丰确定：不论是小鼠还是人体各个部位的软骨细胞，都存在大量的血红蛋白体。
张丰
那么，血红蛋白体是软骨细胞耐受缺氧的关键所在吗？ 为了找到答案，张丰光是敲除血红蛋白β亚基小鼠就用了两年多。他发现，去除软骨细胞中血红蛋白的产生，能够直接导致软骨细胞代谢失调和大量坏死。 在一系列研究证明了血红蛋白体在软骨组织中的作用后，张丰又想：血红蛋白体是如何形成的？ 2020年底，张丰找到军事医学科学院生物工程所研究员孙强。大学时期的他们是师兄弟，也是运动场上的“对手”，投标枪、扔手榴弹，第一第二，不分伯仲。 经过一年的摸索，他们发现，软骨组织细胞能够产生大量血红蛋白，并通过液-液相分离方式在细胞内形成聚集小体，为软骨细胞持续提供氧气。 张丰还发现软骨细胞中血红蛋白的产生受缺氧控制，所依赖的是上皮锌指蛋白1（KLF1），而不是经典理论中的HIF。一个全新的缺氧耐受调控机制，就此被揭示。 2023年10月4日，这项被审稿人评价为“fantastic work”“一项重要的组织学和生理学发现”的文章正式发表于Nature。这也将对多种关节炎发病机制和治疗有新的启发。 “科学就像自然和人类在玩‘捉迷藏’。”张丰说，真正的科学发现就来源于对自然的仔细观察和思考。“弯路”不弯
这不是一条笔直的路，但每一个“弯路”都冥冥中指向了终点。 1994年，张丰考入空军军医大学临床医学专业。对于从山西小县城出来的他来说，选择理由很简单：离家近、没有学费、听起来很好。在该校教授李青的指导下，张丰完成了硕士和博士学业。这段被允许自由探索，并给予充足支持的时光，在他心里悄然埋下了一颗种子。
张丰（右）与博士导师李青（中）合影
博士毕业后，他先留在空军军医大学西京医院病理科做临床工作。癌症切片、分析、出结果......周而复始的工作外，张丰总爱在周末或不值班时，钻到实验室搞研究。 有一次，他想探究“双亲基因组在癌变过程中的变化规律”，为了找寻患肿瘤的骡子，张丰辗转陕北、宁夏和甘肃，最终在与骡马收购小贩的偶然交流中，得知山西一个偏远村庄能找到这种骡子。但患肿瘤的骡子非常罕见，几个月才能碰到一头，每次“来货”电话一来，张丰就迅速前往，一来一回就是两天。遗憾的是，两年才找到7头患肿瘤的骡子，最后只有1头骡子的肿瘤染色体核型分析出来，这项研究被迫终止。
患肿瘤的骡子
即便如此，张丰还是越来越享受科学探索中的“艰险”和“乐趣”。 2010年，做了5年临床工作的张丰决定换“道”，35岁的他前往中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所研究员陈德桂的实验室做博士后。 当时课题组在敲除小鼠Kdm6b基因时发现，新生小鼠的脊柱竟发生了弯曲。兼具丰富解剖组织学知识的张丰，“被迫”承担了这个课题。 自此，他放下做了10多年的癌症研究，转向当时在国内尚属“冷门”的软骨发育。但张丰心想：进入新的领域，可能会有意想不到的收获。 的确，所有“弯路”都为2017年的重要发现和后期验证埋下了伏笔。 张丰清晰地记得，这项研究在投给Nature后，一位审稿人提出了一个尖锐的问题：如果软骨细胞内血红蛋白表达不依赖HIF，那么缺氧如何诱导血红蛋白表达？ 做博士后工作期间，张丰就在研究组蛋白去甲基化酶Kdm6b与软骨发育关系。2019年Science报道的两篇研究，引起了他的注意：Kdm6b的姐妹蛋白Kdm6a依赖氧气调节基因表达，Kdm5a也是依赖氧气调节基因表达。 想到这一点时，这个困扰张丰大半年的问题有了突破口：调节软骨细胞内血红蛋白表达的，很有可能就是Kdm5a依赖氧气调节基因KlF1！ 从上军校开始，张丰就养成了跑步的习惯，而很多灵感就在跑步中产生。无论是北京的玉渊潭、上海的岳阳路，还是西安城墙的步行道，他的思考从未停止。“失之东隅，得之桑榆”
俗话说，一步慢，步步慢。但张丰反倒感谢让自己慢下来的那些“红灯”。他总说：“失之东隅，得之桑榆。” 2013年，博士后出站的张丰回到空军军医大学，着手写作开展了3年的Kdm6b基因敲除小鼠文章，并计划投给Genes Development。就在论文即将投出时，“噩耗”袭来：论文中的一半内容被日本团队抢发了。 40岁的张丰尴尬地站在亮起“红灯”的十字路口，短暂的郁闷后，他又整装待发，将研究的另一部分拆解出来，发在了Journal Of Molecular Cell Biology，“咱中国有句老话，尽人事，听天命”。 也曾有人劝他回到临床，毕竟收入会比做研究要多一些，但张丰十分确定自己所爱，“人到一定年龄时，人生之路需要作出选择。做自己喜欢的事情，才可能不会遗憾终生”。 2017年，42岁的张丰应聘成为副教授，作为应聘者里年龄最大的，他大方地称赞年轻人一代比一代优秀，也开玩笑说自己是被拍在沙滩上的“前浪”。 那时的他刚发现这个惊人的“红色双凹体”，满心想的也只有解开这个科学之谜。等从显微镜上抬起头时，张丰才发现，6年已过。 幸运的是，无论是敲除小鼠还是订购地中海贫血小鼠，这些不小的支出，学校给了张丰充分的信任和支持，才让他安心探索。 回首这些曲曲折折的路，张丰甚至为此庆幸。 如果没有论文被抢发、如果一路都是“绿灯”、如果也有学生做助手，那自己还会20多年待在科研一线吗？如果不深入一线观察自然，是不是会错过这个重要的发现？ 张丰没有给出答案。他就坐在方寸之间的实验凳上，一袭洁白的大褂，早年的军姿依然挺拔，眼睛凝视显微镜的他，只关注“眼前”的世界。 相关论文信息：
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