随着测序研究的深入，人们已不再满足于了解遗传变异，而是期待探究功能。在最近几个星期，三个以“从遗传变异到功能”为主题的大规模测序项目都发表了很有意思的论文。

　　Transcriptome and genome sequencing uncovers functional variation in humans

　　第一篇论文发表在《Nature》杂志上。在这项研究中，来自欧洲9个国家超过50名科学家对约460名个体进行大规模RNA测序和microRNA测序，鉴定数百万个遗传变异如何影响基因表达的变化，这460人来自千人基因组计划，覆盖5个群体：CEPH、 Finns、British、Toscani和Yoruba。这也是有史以来最大的群体水平RNA测序研究。

　　他们发现了影响大部分基因的调控的普遍存在的遗传变异，其中转录结构和表达水平的变化同样普遍，但从遗传上来说在很大程度上是独立的。对因果性调控变化的鉴定有助于了解调控和“功能丧失”变化的细胞机制，同时也有助于推测几十个疾病相关位点的致病变异。

　　Characterizing the genetic basis of transcriptome diversity through RNA-sequencing of 922 individuals

　　这篇论文于10月3日发表在《Genome Research》杂志上。在这项研究中，斯坦福大学等机构的研究人员对922名个体进行了RNA测序研究。他们检测了影响过万个基因表达的变异，并通过RNA-seq的增强分辨率，首次鉴定出数千个与特定表型相关的变异。

　　通过评估远距离的染色体内和跨染色体的调控，研究人员观察到调控网络的模块化，且3D染色体配置在每个染色体的调控模块中扮演着一个特定角色。他们还观察到影响关键基因的调控变异明显减少，以及随着变异频率增加，其影响范围减少的趋势，这为净化选择限制了细胞中调控变异的有害影响提供了证据。

　　Integrative Annotation of Variants from 1092 Humans: Application to Cancer Genomics

　　第三篇发表在《Science》杂志上的论文也是遵循同样的主题。研究人员利用千人基因组计划的基因变异数据，结合ENCODE项目的功能信息，开发出一种新方法，在“垃圾DNA”中筛选癌症驱动突变。

　　来自耶鲁大学和Sanger研究院的研究人员利用1092名个体中功能注释区域的多态性模式来鉴定有害变异。随后，他们通过实验验证了候选变异。他们还分析了编码区和非编码区，发现非编码区中存在一些对突变特别敏感的区域，即超敏区。他们还发现网络中心性较高的区域中的变异往往是有害的。插入和缺失的模式与单核苷酸变异相似，但也存在一些明显的例外，如某些缺失和增强子。

　　根据这些研究结果，他们开发出一种计算工具(FunSeq)，并将其应用到约90个癌症基因组数据中，结果在“垃圾 DNA”中找到近百个可能的驱动突变。