肿瘤标志物联合检测在肿瘤风险评估、分期评估和预后评估中的应用

默克生命科学

2016.10.12

作者默克生命科学

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上一节我们讲到了Milliplex高通量多因子检测平台在肿瘤早期诊断中的应用。这一节我们列举三篇文献和大家一起讨论一下肿瘤标志物联合检测在肿瘤风险评估、分期评估和预后评估几个方面的应用。

1 肺癌炎症标志物和发病风险预测

Circulating inflammation Markers and Prospective risk for lung cancer

Shiels, M. S., et al. (2013). J Natl Cancer Inst 105(24):1871-1880.
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肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。然而肺癌的病因至今尚不完全明确，大量资料表明，长期大量吸烟与肺癌的发生有非常密切的关系。已有的研究证明：长期大量吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者的10～20倍。此外，吸烟不仅直接影响本人的身体健康，还对周围人群的健康产生不良影响，导致被动吸烟者肺癌患病率明显增加。目前，虽然有大量关于肺癌炎症因子病原学的报道，但是很少有用流行病学系统的结合肺癌病人血清炎症因子的研究。

本篇文章采用Milliplex多因子分析平台检测了526例肺癌样本和592例对照样本血清中77种炎症标志物的表达水平，使用Conditional logistic回归和weighted Cox模型评估优势比（odds ratios，ORs)和累积风险分析。

下图是肺癌样本和对照样本基本信息：

下图是基于4种炎症因子评估非吸烟人群，曾经吸烟史人群和当前吸烟人群肺癌的10年累积发病风险

通过研究，发现了11种标志物（CRP，SAA, sTNFRII], IL-1RA, IL-7, TGF-A, ENA 78/CXCL5,MIG/CXCL9, BCA-1/CXCL13, TARC/CCL17, MDC/CCL22）与肺癌发病风险显著相关；并且建立风险分析模型，使用4种因子（CRP, BCA-1/CXCL13, MDC/CCL22和IL-1RA）能够有效区分曾经具有吸烟史的人群与当前正在吸烟人群对于肺癌的10年累积发病风险。

2. 肿瘤分期评估

宫颈鳞癌患者血清蛋白谱的改变与肿瘤分期的相关性

Twelve Serum Proteins Progressively Increase With Disease Stage in Squamous Cell Cervical Cancer Patients

Zhi W, Ferris D, Sharma A, et al. Int J Gynecol Cancer. 2014;24(6):1085-92.

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宫颈鳞癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，流行病学调查发现子宫颈癌与HPV感染、分娩次数、性传播疾病、经济状况低下和免疫抑制等因素有关。为了开发新的治疗药物以更好的治疗宫颈鳞癌病人，我们需要对发病机理有更深刻的认识，那么我们首先要清楚在恶性肿瘤发展过程中蛋白水平的变化。然而目前对宫颈鳞癌发展过程中血清蛋白质组学的变化知之甚少，仅有的一些文献报道还存在争议。

本文作者通过Milliplex多因子检测平台对处于宫颈鳞状细胞癌4个不同阶段的1057名妇女(227 subjects at CIN1-3, 96 at stage I cervical cancer, 321 at stage II, and 413 at stage III)血清中的47种蛋白进行检测。发现了12种蛋白（SAA, CRP, sTNFRI，sTNFRII,sIL2R, CXCL1,CXCL9, HGF, SCCA, ILGFBP2,CA125 和CEA）在血清中的浓度和AUC（曲线下面积）随着疾病的进展显著升高。这些显著升高的蛋白和多种致病机制相关，如炎症反应和免疫、血管形成、生长促进、转移。由此可见， Milliplex多因子检测平台可以帮助科研者快速发现大量的血清蛋白在不同病人的不同疾病阶段显著的不同。

下图显示了在宫颈鳞癌的不同临床阶段血清中表达显著增加的12种蛋白

下图是宫颈鳞状细胞癌I、II、III期和癌前病变患者12种血清蛋白ROC曲线比较

下图是宫颈鳞状细胞癌I、II、III期和癌前病变患者12种蛋白在血清水平的相互关系

3. 肿瘤预后评估

Milliplex 多因子检测平台在肝细胞癌（HCC）预后评估中的应用

Using multiple cytokines to predict hepatocellular carcinoma

recurrence in two patient cohorts.

Chen, Z. Y., et al. (2014). Br J Cancer 110(3): 733-740.

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肝细胞癌是肝癌的一种，在我国主要是由HBV感染引起的。越来越多的研究表明细胞因子影响肿瘤的生长、侵袭和转移，和肝细胞癌的致病机理、发展和预后具有密切关系。因为细胞因子表达在肿瘤中的分布具有异质性，所以检测血清中肿瘤相关细胞因子的表达更加可靠。

本文作者将179例肝细胞癌血清样本分为两组（检测组和验证组），用Milliplex高通量技术平台检测血清样本中的39种细胞因子。下图是实验样本分组和检测流程：

下图是以细胞因子为基础的预后分类模型（CBPC ）对HCC病人的预后评估

作者通过实验发现6种重要的生物标志物用来预测无病存活率(disease-free-survival，DFS)和总体存活率（overall survival，OS)，FGF-2, GRO,IL-8, IP-10, VEGF, IFN-a2。通过整合6种因子和3个临床特征，开发出一种新型的以细胞因子为基础的预后分类模型(CBPC)，用来预测复发和3年总体存活率（训练组：灵敏度 0.648，特异性0.918；验证组：灵敏度0.585，特异性 0.857）。以细胞因子为基础的预后分类模型（CBPC ）能够作为新的筛选方法鉴定术后复发高风险和总体存活时间短的肝癌病人，从而开展以细胞因子为靶标的治疗。