为什么是缓冲液配制?
前些年当提到降低成本,提高生产效率,经常听到的话题是:如何提高 Titer,SU 在一定规模上比不锈钢经济效益明显,如何解决亲和载量问题……
当这些方面都有了长足发展之后,缓冲液配制在这两年突然火了,成为大家经常探讨的话题。其出来之晚,根据药品的生命周期来讲,是有其客观原因的。为什么不是在线稀释技术 ILD?
在最初遇到缓冲液制备的瓶颈时,事实上最早的方案为在线稀释技术 ILD(见图 1),ILD 的设计理念是:将原先复杂缓冲液 1×使用缓冲液,浓缩为 5×或其他倍数缓冲液(浓缩倍数(CF)取决缓冲液成分中溶解度最小的组分)。
为保证足够浓缩倍数,也有将盐溶液单独稀释的三泵方案或者四泵方案。在使用时将这些混合浓缩液组分通过 WFI 泵或者 PW 泵进行稀释。在一定规模内,一定程度上可以减少配制体积和使用面积,诸如很多时候在层析工艺中用普通双泵系统进行的梯度洗脱,就类似稀释模式。图 1 简单在线稀释系统设计
什么是在线配液技术 IC?
在线配液技术 IC 是解决 ILD 方案在缓冲液配制中遗留问题发展而来的新技术。
在生物制药中的缓冲液常为共轭酸碱体系,通常会用一系列的 CPA 来定义,包括缓冲体系,缓冲液浓度,盐浓度或电导,pH 值及其他添加剂。图 2 乙酸母液和乙酸钠母液在线配液
表 1 在线配液系统(IC)的控制模式及特点
在线配液技术 IC
是否真的可以带来经济节省?
大规模缓冲液的体积大、数量多和占地面积大,在进一步分析下也是占用了很大的成本,关于 IC 是否能从成本上在商业化生产上具有明显的帮助,本文以目前比较火的单抗项目,采用了BioSolve Process这款软件进行了模拟评估。
BioSolve Process
本文在此模型基础上以常见的 4×2000L 的上游规模分别进行两个单抗生产线场景分析, 分别为 Sc1 MAb Typical SU 和 Sc2 Modified Mab Typical SU 进行 IC 技术引入的比较。
图 3 Rule of Six-tenthe
CB=具有 SB 容量的设备的价格;CA=具有 SA 容量的设备的价格;SB/SA 为规模因子
图 4 常见两种场景生产模式
Sc1:Mab Typical SU 一次性配液模式;Sc2: Modified Mab Typical SU 采用 IC 作配液中心模式
图 5 生产单元所需要的缓冲液模拟信息
(a)工艺所需要的缓冲液信息;(b)Sc2 场景中使用的母液信息
图 6 两种场景生产模式结果比较
(a)Sc1 和 Sc2 在各个生产要素中的成本;(b)Sc2 相对于 Sc1 的变化比例
近年来国内生物制药的规模在逐渐提升,各个应用方向重组蛋白、单抗、血液制品等均出现扩产需求,大规模缓冲液配制造成的罐体数目、厂房面积、运营成本增加,会是改建已有工厂或者建新厂要去解决的问题。
当在生产环节引入 IC 这种新的技术时,除了经济性外,在缓冲液工艺 CPA 稳定性上,GMP 生产使用上的风险控制,法规验证及自控配合上也需要有特殊的考量,这些内容在后期的缓冲液解决方案环节上会继续分享讨论。
未完待续......
参考文献:
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