2018年1月30日，在线出版的《Nature Genetics》发表了题为“Exome-wide analyses identify low-frequency variant in CYP26B1 and additional coding variants associated with esophageal squamous cell carcinoma”的研究论文。缪小平和北京协和医学院吴晨教授为该论文通讯作者。公卫学院常江博士、钟荣副教授、田剑波博士生和李娇元博士生为该论文的并列第一作者。
食管鳞状细胞癌(简称食管癌)是我国的高发肿瘤，全世界每年新发病例有近一半发生在我国，且食管癌恶性程度极高，预后不良。因此，食管癌是严重威胁我国人民的生命健康的重大公共卫生问题。公卫学院缪小平教授课题组通过对10716例食管癌病例和12637例正常对照的大规模关联研究，以及深入的功能机制解析，发现了包含视黄酸代谢酶CYP26B1在内的6个中国人群食管癌易感基因，并揭示了全反式视黄酸代谢在中国人群食管癌发生中的重要作用，为我国食管癌的防治事业提供了新的线索和依据。
在这个刚刚发表在Nature Genetics的工作中，缪小平教授课题组通过大规模(3714例食管癌病例和3880例正常对照)的全外显子组关联研究，以及两个中心共计7002例食管癌病例和8757例对照的独立验证，发现位于CCHCR1、TCN2、TNXB、LTA、CYP26B1和FASN基因外显子区的遗传变异与中国人群食管癌的发病风险显著相关(P值在7.77×10-24和1.49×10-11之间)。其中，位于TCN2、CYP26B1和FASN的3个遗传变异更是首次在食管癌中发现的低频易感位点，相比GWAS发现的常见变异，具有更为显著的作用效能，单个位点的比值比(OR)达到1.67、1.82和1.67。进一步研究发现，位于视黄酸代谢酶CYP26B1的遗传变异与吸烟和过度饮酒呈现显著的基因-环境交互作用，携带风险基因型的个体，若长期吸烟或饮酒，罹患食管癌的风险比野生基因型的个体高出3倍。
那么，这些易感基因又是如何影响食管癌的易感性的呢?缪小平教授课题组紧接着对视黄酸代谢酶CYP26B1基因遗传变异开展了一系列功能研究。人体摄入的维生素A，在体内会代谢为全反式视黄酸，后者参与了包括免疫激活在内的多个重要通路，是人体内重要的抑癌分子。而该研究发现的视黄酸代谢酶CYP26B1上的遗传变异，可以显著的加快体内全反式视黄酸的代谢，使其快速转化为无活性的羟基视黄酸，降低其抑癌作用。从生物学机制上验证了人群中的发现，即携带CYP26B1快代谢基因型的个体，体内全反式视黄酸的含量显著低于野生基因型的个体，若这类人群再长期吸烟或饮酒，会更容易引发食管癌。该研究为分子流行病学的研究提供了新的思路，首次揭示了视黄酸代谢与中国人群食管癌发生密切关联，具有重大科学价值和公共卫生意义。
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