室性心律失常治疗策略

  室性心律失常尤其是器质性心脏病的室性心律失常一直是我们心脏医师临床处理的棘手问题，主要的手段有，药物、ICD、导管消融等。

    1 药物

    1.1 新抗心律失常药物：药物治疗主要是抗心律失常药物（AAD）应用时常会遇到无效或效果不佳的问题，而且还受限于其致心律失常和其他副作用，特别是其负性肌力作用。所以我们一直期待有新的AAD能解决这一问题。决奈达隆，新一代III类药物，其分子结构与胺碘酮类似，但不含碘，同时阻滞IKr和IKs受体，拮抗a和b受体，用于房颤治疗及预防，但对于室性心律失常应用的研究还缺乏临床资料。尚在实验阶段的新药，如离子通道阻滞剂（Celivarone, Vernakalant, Vanolazine）和非离子通道阻滞剂（如GsMtx4）及缝隙连接调节剂（Rotigaptide）。目前新的抗心律失常药物着重于分子水平，致心律失常和心肌结构重塑方面的作用。

    1.2 非抗心律失常药物的抗心律失常作用：总体来说，AAD进展滞缓，非药物性治疗发展迅速，而对于“非抗心律失常药物的抗心律失常作用”（ACEI、ARB和他汀等），研究较多。但多数研究只是观察到这些现象，对于其机制，还了解得很不充分，仅仅揭露了冰山一角。他汀治疗除了降低患者的胆固醇水平之外，目前发现它还能降低房颤发生率，并减少植入ICD冠心病患者的不恰当放电次数，而Wanahita N等对他汀治疗进行了荟萃分析，进一步发现它能降低室性心律失常的发生率。他们检索到166篇文献，其中9篇前瞻性研究，包括150953个病例，使用随机效应模型，发现他汀治疗对于冠心病或非缺血性心肌病患者，能减少其31％的VT/VF 发生率。而Welzig CM 等发现他汀减少室速/室颤（VT/VF）发生的机制与 Galpha（i2）有关，Galpha（i2）是副交感神经反应分子产物，是心室易感性的分子标记物。他们采用随机双盲对照的方法，将患者分为两组，分别给予普伐他汀及辛伐他汀，发现普伐他汀组室早及室早成对或非持续性室速发生率降低，而Galpha（i2） 表达增加（p<0.05），而辛伐他汀组室早及室早成对或非持续性室速发生率无差异，而Galpha（i2）表达亦无明显改变（p>0.05）。所以作者认为他汀治疗通过增加副交感神经反应而导致心脏保护反应，其分子机制与Galpha（i2）相关。Zuberi Z等研究发现Galpha（i2）基因缺陷大鼠，体表心电图QT间期延长，且电生理检查心室不应期缩短，程序刺激易诱发室速。

    另外，研究发现急性心梗后早期应用ACEI可以降低早期室速室颤的发生率，并与早期死亡率降低有关。Dimas V等还发现安体舒通也能降低心衰患者室性心律失常频率。

    2 标测与消融

    导管消融治疗心律失常，在过去的20多年里，已取得了令人瞩目的成就，而恶性室性心律失常，可以说是电生理医师的极限挑战所在。

    2.1 新技术

    2.1.1 磁导航系统：德国莱比锡心脏中心的Arya A 博士等报道了使用磁导航系统及冷盐水灌注导管，对单形性室速导致的电风暴进行消融的结果。共30例患者入选，每个病例平均能诱发2.3±1.2种室速，急性期成功率达80％，消融时间 41.2±23.3，手术时间158±47分钟，透视时间9.8±5.3分钟。随访7.8个月，70％的病例没有复发。磁导航系统由于需要磁场，而目前各种植入器械特别是起搏器、 ICD/CRT-D，磁场对他们均有干扰。德国Lüthje L博士等前瞻性研究了18个病例，在21次消融手术中，通过装置程控，均未发现对导线或装置有影响。

    2.1.2 高密度标测：洛杉矶Tung R博士等报道了一种室速消融的新技术：两次穿刺房间隔途径到达左室，先用12极可控弯导管行高密度标测，心内膜平均标测 819±357点，标记出疤痕区、低电压区，识别晚电位并在此起搏与室速图形比较。共17个病人入选，急性期成功率94％，随访8±3个月，成功率69％。作者认为这种技术有助于易化标测与消融。

    2.2 心梗后室速

    由于疤痕相关室速其解剖结构十分复杂，存活心肌夹杂于疤痕组织中参差不齐，所以室速的消融目前多主张行基质改良和线性消融。消融线可以做垂直于、平行于或围绕非正常心肌振幅区， 穿过室速峡部，穿过整个疤痕区做消融线，亦可连接2个疤痕区，连接疤痕区和左房室瓣环做消融线。但在应用的初期存在手术时间长，消融线多，对左室功能有损伤，潜在致心律失常可能等缺点。因此我们研究了“序贯消融法”： 窦性心律病人，首先刺激诱发室速，获得室速时的12导心电图。在窦性心律下利用CARTO振幅标测。然后，在低振幅区起搏标测识别起始消融靶点： QRS波群形态一致、S-QRS波间期>40 ms。室速时用拖带标测方法，靶点呈现如下特点：隐匿拖带，PPI-VTCL￡30 ms或（S-QRS）-（EG-QRS）￡20 ms。对无休止室速的病人， 在室速时， 利用CARTO行振幅/激动标测。确定起始消融靶点方法同上。起始消融靶点确定后，行第一条消融线： 从起始消融靶点一边向疤痕中心消融， 一边向垂直于低振幅区边缘或二尖瓣环（如果其距离<2cm）消融。完成第一条消融线后， 室速程序刺激再诱发室速。如果室速可诱发，再做第二条、第三条消融线等，直到室速不能诱发为止。利用这一方法可以缩短手术时间，减少消融线。这一方法的有效性取决于起始消融靶点的选择，之后我们发表的“精炼的序贯消融法”研究表明，起始消融靶点具有如下特征有利于进一步提高消融的成功率、缩短手术时程：窦性心律下在低振幅区起搏QRS波群形态与室速形态一致，且S-QRS波间期>50 ms和（或）室速时刺激呈现隐匿性拖带（刺激后间期和室速周期的差值￡30 ms）。

    Stevenson等在《Circulation》上曾发表了一篇室速冷盐水灌注消融多中心试验的结果，这是目前最大规模的心梗后室速消融研究，共纳入231个病例，消融前六个月室速平均发作过11次。电生理检查大多可诱发多种室速形态，平均3种/人，且69％的患者能诱发不稳定性室速。消融主要针对临床相关室速，即所诱发的室速周期与临床记录室速周期相差20 ms之内。49％的患者通过消融能消除所有可诱发室速，53％的患者六个月随访时能达到一级终点，即无室速复发；对于其中142例消融前后安装ICD的患者，六个月时室速发作频率由消融前11.5次下降到消融后0次（p<0.0001）。1年随访时死亡率为18％，其中72.5％死于室性心律失常或心衰。手术死亡率为3％，没有卒中发生。

    德国莱比锡心脏中心的Tanner等在JCE上发表了Euro-VT多中心试验结果，也证实了心梗后室速行消融治疗能取得较高的成功率（81％），且并发症少，但是远期成功率低，49％患者随访12个月有室速复发。

    2.3 扩张性心肌病

    扩张性心肌病的两大并发症，一是心衰，二是室性心律失常。前者中部分特殊病例行心脏再同步治疗已取得显效，甚至会影响室性心律失常的发生及预后。而对于后者，早在2004年的时候，波士顿的Kyoko Soejima等对扩张性心肌病室速标测时，就发现大多数心内膜疤痕临近瓣环（63％），能确定室速折返环峡部的19例室速中，位于心内膜12例，位于心外膜7例。1年随访时，消融成功率54％。

    加州大学洛杉矶分校的Shiro Nakahara博士等研究发现：晚电位（LP）通常在 QRS波之后出现，电压低于1.5mV，极晚期晚电位定义为在QRS100ms之后出现。晚电位在心梗后基质标测时十分常见，且经常作为消融靶点而用；但其在非缺血性心肌病中的作用还未明了。他们对33个室速病例进行消融治疗，非缺血性心肌病（NICM） 16例，缺血性心肌病（ICM） 17例。全部进行心内膜标测，19例行心外膜标测。相比 NICM，ICM心内膜的低电压区更广泛，心外膜低电压区相似；而且在低电压区内，无论是心内膜还是心外膜，晚电位在ICM比NICM多见。所以，以晚电位消融作为策略的手术，ICM比NICM成功率要高（82％ vs.50％）。

    费城的Oscar Cano等研究了22例扩心病室速，全部行心内膜及心外膜联合标测及消融，发现扩心病心外膜起源室速，其心外膜低电压区就比心内膜要大（55.3 ±33.5 cm^2 vs. 22.9 ±32.4 cm^2 , p < 0.01），而且这些区域的电位特征除表现为低电压外，还有宽电位（>80 ms）碎裂电位、晚电位等特征。18个月随访时，消融成功率78％。

    2.4 肥厚性心肌病

    肥厚性心肌病（HCM）室性心律失常、猝死发生密切相关，由于其心室肌较厚，射频能量所致损伤不能透壁或达不到病灶所在部位，室性心律失常的消融报道相对较少，美国奥兰多的Pasquale Santangeli 等在《Heart Rhythm》上报道了22个病例，联合采用心内外膜途径进行室速消融，随访20个月，室速消除率达73％，且无明显并发症。提示射频消融对于肥厚性心肌病患者之室性心律失常肥厚性心肌病患者之室性心律失常也是安全有效可行的，而且，为提高成功率，部分病例需考虑心外膜消融的措施。

    2.5 致心律失常性右室心肌病

    致心律失常性右室心肌病（ARVC/D）相对而言较为少见，且易漏诊或误诊。其复杂性在于右室的影像学研究需要量化的标准；危险分层还没有很好的方法；而治疗方面，对于无症状者还没有办法，抗心律失常药物和射频消融的治疗效果还没有定论；β 阻滞剂的预防病程进一步进展的作用说法不一。来自北美ARVC/D注册研究的最新研究发现，倍他阻滞剂与索他洛尔对ARVC都没有保护作用，而其中的小样本研究发现胺碘酮预防室性心律失常有显效。2009年日本学者Nogami A 等对18例ARVC/D室速消融时发现，右室心内膜细致标测可在16例患者中发现孤立延迟电位，而以孤立延迟电位改变作为消融策略，术后随访61±38个月，仅6例复发。消融后孤立延迟电位有改变的患者，其复发率明显要低。

    2.6 室颤的导管消融。

    室颤是最危险最复杂的心律失常，虽然已经过多年研究，但对于其触发以及维持机制仍不清楚，甚至存在矛盾之处。然而，对于部分特殊类型，针对其触发机制，即触发室颤之室早，使用导管消融此室早，可以安全面有效地治疗室颤。本方法最早于2002年由波尔多Ha?ssaguerre教授首先报道，2009年该中心又报导了多中心研究地结果，发现经过长达5年的随访，包括临床信息与ICD资料，发现只有18％的患者有室颤或多形性室速复发，成功的病例其消融位点多与浦肯野纤维或右室流出道有关。

    2.7 心外膜消融

    从外科经验中得知，某些MI后VT患者可能需要心外膜消融。一些DCM患者可能有可导致VT产生的更为异质的心外膜疤痕。近期数据显示，在选择的患者中，心外膜消融与心内膜消融相比可能与再发发生率较低有关，这可能同样适用于ARVD患者。心外膜消融是近年来电生理新的亮点之一，研究非常多。

    3 ICD与导管消融对比研究

    由于疾病的特殊性等原因，决定了在ICD与导管消融对比研究这一领域，不大可能象药物试验一样大样本的循证医学研究，多为术者个人经验或单中心报道。近年来，对导管消融，尤其是三维标测系统引导下的心梗后瘢痕基质消融，能否降低 ICD放电、改善预后进行了多个研究。2007年Reddy等进行的多中心SMASH研究结果显示，对128例心肌梗死后自发室速或室颤患者随机分为ICD＋导管消融组和ICD组，结果前者可明显降低ICD放电达71％（P＝0.003），死亡率无明显差异（9％vs17％，P＝0.29）。前文提到的2008年Stevenson等进行的多中心研究结果也显示，导管消融能有效减少ICD放电次数。

    近期公布的VTACH研究由德国汉堡Kuck教授主持，是一项多中心随机对照研究，发现在合并稳定性VT、陈旧性心梗、低LVEF的患者中，ICD植入前预防性应用导管消融术似乎延长了从ICD植入到VT复发的时间（平均18.6个月vs.5.9个月）、减少术后1年和2年的ICD放电次数，且有改善患者临床症状、提高生活质量的趋势。随访期内对照组有22％的患者转而接受消融，提示在某一时间点，消融是治疗心梗后室速非常有效的方法。VTACH研究结果提示，对于心梗后左心功能不全伴稳定室速患者，应考虑在植入ICD前予以导管消融治疗。需要指出的是，VTACH研究结果并不排斥植入ICD，因非“临床”室速的诱发率较高，室速消融的成功率尚不满意、复发率仍较高，导管消融组并没有降低死亡率等。但室速成功消融后是否还需安装ICD，目前还没有较好的试验研究。KUCK教授正在进行一项相关试验，可以回答这一问题。病例数少可能是导致在这几个试验中导管消融不明显降低死亡率的重要原因，更大规模的研究仍是值得期待的。

    4.基因

    室性心律失常的基因治疗虽然还为时尚早，但新基因的发现一直鼓舞着大家。荷兰阿姆斯特丹的Bezzina CR 博士对荷兰致心律失常基因研究的样本进行分析发现，21q21 （rs2824292）与急性心梗室颤发生之间明显存在关联（p=3.3*10^-10 ）。与此单核苷酸多态性（SNP）最近的基因是 CXADR，他编码了已证明与心肌炎及扩张性心肌病相关的重要受体，后者近来被确认为心脏传导系统的调节子。

    骨骼肌成肌细胞心肌内移植可以改善心脏收缩功能，但移植后室性心律失常的发生率明显增高。移植后在体内可进一步分化成熟，分化成熟的SKM与心肌细胞间缺乏功能性电偶联， 而体外未分化的SKM可与共培养的心肌细胞形成功能偶联。成肌细胞移植后心律失常可能与其分化状态有关。miR-181在转录后水平抑制SKM分化抑制蛋白Hox-A11的合成，促进成肌细胞分化，我们的研究结果发现：成肌细胞 miRNA-181敲除可以促进体外培养的成肌细胞增殖，阻止成肌细胞诱导分化时Cx43 的降低。敲除miRNA-181的成肌细胞和成肌细胞一样可以改善心梗模型大鼠的心功能，降低成肌细胞移植后早期心梗大鼠心律失常的发生率。

    总而言之，室性心律失常特别是器质性室性心律失常的治疗近年已取得长足发展，尤其是心外膜消融越发成熟，但尚缺乏明显突破性进展。