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理论上核酸疫苗也存在潜在的问题或者副作用。
首先,虽然与宿主DNA同源重组的可能性很小,但随机插入还是有可能的。虽然还没有这个问题的定量数据,但是否诱导癌变仍然是一个关注的问题。
其次,在不同抗原或不同物种DNA疫苗效价的不同。应正确评价人用疫苗在模型动物的效应。
其三,机体免疫调节和效应机制有可能导致对抗原表达细胞的破坏,导致胞内抗原的释放,激活自身免疫。
其四,持续长时间的小剂量抗原的刺激可能导致免疫耐受,从而导致受者对抗原的无反应性。但至今为止的实践中,尚未发现这些潜在的副作用。