1 病历摘要
患者,34 岁,因月经紊乱 10 年,IVF 助孕失败 3 次,反复孕酮升高半年,于 2019 年 1 月在我院就诊。 患者平素月经紊乱,有多囊卵巢综合征( PCOS) 病史。 10 + 年前,因右侧卵巢囊肿,PCOS 于 2009 年 8 月在外 院行腹腔镜卵巢囊肿剥除术,自诉术中发现卵巢多囊 样改变,皮质偏厚,行双侧卵巢打孔术,具体不详。4 年前患者因再次发现卵巢囊肿,并出现闭经,开始不 规律使用戊酸雌二醇片雌二醇环丙孕酮片复合包装 ( 克龄蒙) 及戊酸雌二醇片( 补佳乐) +黄体酮方案维 持月经周期。4 + 年前( 2015 年) 患者因为有生育要求 于外院行输卵管造影发现双侧输卵管粘连,于 2015 年 7 月在外院行腹腔镜输卵管粘连松解术,术中发现 卵巢囊肿同时行卵巢囊肿剥除术,术中及病理结果不 详。术后 1 年,患者反复监测排卵并促排卵,提示卵 泡发育差,因输卵管因素及排卵障碍于外院行体外受 精( IVF) 助孕 3 个周期,方案不详,分别取卵 5 个、4 个、2 个,获得卵裂期胚胎 2 个、2 个、1 个,均因高孕酮 行全胚胎冷冻,并于外院解冻胚胎移植 2 次,未妊娠。 男方 34 岁,精液浓度 31. 0×106 /ml,前向运动 A 级精 子 30% ,B 级精子 30% ,正常精子百分比 4. 5% 。既 往除 2 次腹腔镜手术史,余无特殊,个人史及家族史 无特殊。14 岁初潮,月经不规则,经期 4 ~ 5 天,周期 30 ~ 120 天,经量中,无痛经,G0P0A0。 查 体: T 36. 5℃,P 78 /min,R 20 /min,BP 120 /83 mmHg,内 科 查 体 无 特 殊,专 科 查 体: 身 高 159 cm,体质量 58 kg,外阴为正常女性外阴,阴道畅; 子宫颈光滑,未见糜烂; 子宫前位,正常大小,活动,无 压痛,双侧附件区未扪及异常。辅助检查: 血常规、凝 血功能、肝肾功能、电解质、小便常规正常。月经第 2 天基础性激素检查: 雌二醇( E2 ) 112. 0 pmol /L,孕酮 6. 85 nmol /L,卵泡刺激素( FSH) 10. 5 U/L,黄体生成素 ( LH) 9. 8 U/L,睾酮( T) 0. 45 nmol /L,催乳素( PRL) 237. 4 mU/L,抗苗勒管激素( AMH) 1. 24 ng /ml。染色 体检查: 46,XX。诊断: 原发性不孕; 双侧输卵管粘连; 卵巢储备功能下降。患者于我院行 IVF 助孕,启动日 窦卵泡计数( AFC) 6 个,启动日 E2 134. 7 pmol /L,孕酮 9. 95 nmol /L,FSH 9. 8 U/L,LH 6. 8 U/L。采用非降调 节直接促排卵方案,促排卵时间10 天,获卵7 个,获得 卵裂期胚胎 3 个,因高孕酮行全胚胎冷冻。患者因孕 酮高于华西医院内分泌科就诊,月经第 2 天检查基础 性激素: E2 316. 5 pmol /L,孕酮21. 46 nmol /L,FSH 7. 1 U/L,LH 7. 4 U/L,T<0. 10 nmol /L,硫酸脱氢表雄酮 ( DHEA-S) 0. 496 μmol /L,PRL 443. 0 mU/L。经全外 显子测序基因检测查见 CYP17A1 基因变异[一个致病 突变 Exon6,cDNA 水平: c. 985_987delinsAA; 蛋白水平: p. ( Tyr329fa) . 杂合,致病,导致移码突变另一突变为 Exon3,cDNA 水 平: c. 461G > T; 蛋 白 水 平: p. ( Cys154Phe) . 杂合,临床意义不明],临床诊断为非典 型性先天性肾上腺皮质增生症( 17ɑ 羟化酶缺乏症) 。 给予氢化可的松治疗,经治疗孕酮水平有下降,于 2019 年 3 月解冻移植胚胎 2 枚,未孕。于 2019 年 4 月再次 行 IVF 促 排 卵,启 动 日 E2 136. 9 pmol /L,孕 酮 3. 36 nmol /L,FSH 8. 5 U/L,LH 6. 4 U/L。采用拮抗剂 方案获卵 8 枚,因高孕酮行全胚冷冻,获得卵裂期胚胎 4 枚,患者拒绝囊胚培养。于2019 年4 ~9 月,反复进行 子宫内膜准备,均发生孕酮偏高,取消周期。患者月经 期 E2波动于 78. 7 ~ 208. 3 pmol /L,孕酮波动于 6. 82 ~ 16. 29 nmol /L,内科调整糖皮质激素剂量和剂型,分别 使用氢化可的松、醋酸泼尼松、地塞米松,均无法有效降 低孕酮水平,孕酮水平一直维持在 6. 34 nmol /L 以上。 先后在大剂量糖皮质激素降低孕酮的情况下,使用人 工周期,促排卵周期,均无法降低孕酮,解冻周期子宫 内膜准备中反复取消周期。考虑到孕激素合成中,包 括肾上腺和卵巢孕酮生物合成的方式,采用促性腺激 素释放激素( GnRH) 降调节后使用雌激素准备子宫内 膜,虽然孕酮在降调节后降至 3. 17 nmol /L 以下,但当 使用雌激素准备内膜后仍然出现孕酮的显著升高,取消周期。目前诊断: 非典型性先天性肾上腺增生症 ( 17ɑ 羟化酶缺乏症) ; 原发不孕。现患者诊断明确, 由于 17ɑ 羟化酶缺乏导致多种方法无法有效较低血 孕酮水平,无法有效准备子宫内膜进行解冻胚胎移 植,现讨论下一步降低孕酮准备子宫内膜方案。
2 讨 论
谯小勇( 生殖医学科主治医师) : 34 岁育龄期女 性,原发性不孕 5 年,有可疑的 PCOS 病史,反复的卵 巢囊肿,长期月经紊乱,无明显规律的月经周期,无明 显的性分化及内外生殖器异常,非典型羟化酶缺乏表 现,难以早期发现,无明显肾上腺受累表现,仅反复出 现基础孕酮水平高,雄激素检测低于正常水平,反复促 排卵过程中因孕酮高,行全胚冷冻,采用糖皮质激素能 够一定程度降低孕酮水平,在成年以及多次 IVF 失败后 才通过基因外显子测序明确诊断为 17α 羟化酶缺乏。 患者 17α 羟化酶异常,但是无明显肾上腺甾体激素代 谢异常的表现,属于极为罕见的不完全型 17α 羟化酶 异常,早期糖皮质激素使用能一定程度降低孕酮,现多 种方案处理无法有效降低孕酮水平,考虑到主要以排卵 障碍,卵泡发育异常以及高孕酮等表现为主,肾上腺未 见明显受累,无明显的高血压、低血钾乏力和性激素缺 乏等经典表现,血压正常,糖皮质及盐皮质激素代谢正 常,性分化也未见异常,主要以排卵障碍、高孕酮等性腺 轴受累为主。从孕酮来源来说肾上腺和卵巢是主要来 源,单纯糖皮质激素效果欠佳,需要联合使用调整卵巢 孕酮产生的药物达到降低患者全身孕酮水平的目的。