60%～80%的晚期癌症患者会出现癌性疼痛，临床上采用世界卫生组织（WHO）三阶梯镇痛方案可使70%～90%的癌痛患者充分镇痛，但由于顽固性癌痛病因形成机制非常复杂，疗效往往难以令人满意。患者自控镇痛（PCA）技术的发展使镇痛治疗更加个体化、舒适化，已成为临床上最常采用的镇痛方法。现报道2例舒芬太尼静脉自控镇痛联合加巴喷丁及度洛西丁治疗顽固性疼痛的病例，同时进行相关文献资料的复习与讨论，以提高对顽固性疼痛的治疗水平。
例1，男，54岁，2013年8月因腰痛查腹部CT示右肾囊实性占位，考虑恶性肿瘤可能。于2013年8月29日行保留肾单位右肾部分切除术，术后病理示右肾透明细胞癌，术后未行任何治疗。2013年12月常规复查骨扫描提示肋骨转移，未行进一步治疗。2015年10月出现腰背部疼痛，数字评分法（NRS）评分6分，复查骨扫描及胸腰椎MRI示腰椎转移，病情进展。
口服羟考酮缓释片">盐酸羟考酮缓释片治疗后，NRS评分降为2分，后因无法耐受羟考酮缓释片不良反应而改为芬太尼透皮贴（4.25mg/贴），随着病情进展，疼痛加重，患者拒绝行腰椎放疗，芬太尼透皮贴逐渐加至7贴后，NRS评分2～3分，疼痛控制可，遂出院。2016年5月因腰背部疼痛再次加重入院，出现截瘫并伴随双大腿内侧烧灼样疼痛，NRS评分8分，复查腰椎MRI提示病情进展，肿块压迫脊髓并浸润神经根（图1，图2），考虑为神经病理性疼痛，给予芬太尼透皮贴10贴联合加巴喷丁胶囊（0.9g/次，3次/d，口服）治疗，每天仍出现4次爆发痛，每次给予吗啡20mg解救治疗效果欠佳，NRS评分仍为8～9分，遂将芬太尼透皮贴剂改为舒芬太尼PCA治疗，将舒芬太尼3000μg，氯胺酮1000mg加入20ml生理氯化钠溶液中，持续剂量0.3ml/h，单次剂量为0.7ml，锁定时间10min，加巴喷丁胶囊继续口服，并加用度洛西丁（60mg/次，1次/d，口服）治疗，经剂量调整后持续剂量以0.4ml/h，单次剂量1.0ml维持，NRS评分2～3分，疼痛控制可，静脉泵维持2个月，在用药过程中复查肝、肾功能正常，患者耐受可，用药过程中仅出现可以耐受的便秘，未出现呼吸抑制等不良反应，患者生活质量较高，死亡前未再受癌痛折磨。
图1，图2例1患者，肾癌骨转移，转移病灶（箭头所指）侵犯脊髓及神经根
例2，男，23岁，2年前因检查发现肺占位，CT引导下肺穿刺活检示左肺腺癌，基因检测示EGFR基因19外显子突变型。于2014年7月30日开始口服吉非替尼靶向治疗，口服药物后5个月复查CT示肺内及肝内病灶快速进展（图3），遂改为培美曲塞化疗6个周期，疗效评价提示病情进展后改为AZD9291治疗，口服后1个月，于2016年4月发现下肢静脉血栓形成，溶栓后血管再通，口服华法林抗凝治疗。
图3 例2患者，血肿（箭头所指）压迫周围神经
2016年6月复查CT示病情进展，遂改为AZD9291联合卡博替尼治疗；2016年7月外伤后出现左侧髂骨至腹股沟血肿形成，停止口服卡博替尼，介入治疗2次并放置引流管，治疗效果欠佳，因身体原因无法行手术治疗，血肿一直存在，并压迫周围血管神经，出现强迫性体位（长时间坐位），腰背部疼痛，根据疼痛程度逐渐将羟考酮缓释片调整至230mg，每12h1次，并联合加巴喷丁胶囊（0.9g/次，3次/d，口服）治疗后坐位时疼痛NRS评分2～3分，卧位时疼痛NRS评分7～8分，单次给予吗啡20mg解救治疗效果欠佳，评分仍为5～6分，不能卧位休息，因患者长时间坐位，双下肢重度水肿，臀部压疮形成，生活质量极差，遂改为PCA治疗。
舒芬太尼3000μg+氯胺酮1000mg加入20ml生理氯化钠溶液中，坐位时持续剂量0.2ml/h，单次剂量0.5ml；卧位时持续剂量0.3ml/h，单次剂量0.7ml；加巴喷丁胶囊（0.9g/次，3次/d）继续口服治疗，并加用度洛西丁（60mg/次，1次/d）治疗，NRS评分2～3分，可于卧位平稳入睡，双下肢水肿得到一定改善，生活质量提高，在用药过程中肝、肾功能正常，静脉泵维持1个月，患者耐受可，仅出现可用药物治疗缓解的恶心、便秘，未出现嗜睡、呼吸抑制等不良反应。
讨论
晚期顽固性疼痛常合并神经病理性疼痛，癌性神经病理性疼痛（MNP）的常见病因有:神经浸润、肿瘤压迫、骨转移、肿瘤所致的周围环境改变等，常表现为感觉异常、痛觉过敏、自发性疼痛等，疼痛性质为牵涉样痛、电击样痛、针刺样痛、撕裂样痛、烧灼样痛、膨胀样痛、麻木样痛等。
由于MNP病因和形成机制复杂，临床上无法获取满意的治疗效果，成为了近年来国内外临床癌痛治疗需要重点解决的难题。2013年神经病理性疼痛诊疗专家共识指出:治疗MNP需阿片类药物及联合镇痛剂联合应用。联合镇痛剂包括抗抑郁药（度洛西汀、文拉法辛）、抗惊厥药（加巴喷丁、普瑞巴林）、N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂、局部麻醉药、双膦酸盐类等。
对于晚期顽固性疼痛的治疗，可采取选择性神经阻滞、神经损毁术、PCA等。PCA近年来应用较多，主要通过小剂量持续化给药，药物用量少，稳定的血药浓度，可最大限度地避免药物所产生的不良反应，患者还可以根据自身感觉随时按压开关补充药物，做到用药个体化。
PCA包括硬膜外自控镇痛（PCEA）、静脉自控镇痛（PCIA）、神经丛自控镇痛（PCNA）、皮下自控镇痛（PCSA）。PCEA需行硬膜外置管，一般选用吗啡等药物泵入，效果好，但如有置管禁忌证（如血凝异常、脊髓侵犯等）则无法置管，且全植入式镇痛泵价格昂贵，往往限制其应用；PCIA有静脉留置即可采用，但一般采用舒芬太尼等药物，用药量相对较大，对全身影响较大，并发症发生率较高；PCNA穿刺针的固定很重要，固定不好，直接影响治疗效果或损失神经。医师可以根据患者的病情选择不同的自控镇痛方法。
阿片类药物是治疗顽固性疼痛的主要药物，常用药物有:吗啡、羟考酮、芬太尼等。舒芬太尼是目前人工合成效力最强的阿片类镇痛药，药效是芬太尼的5.9倍，镇痛强度是吗啡的800～1000倍，起效迅速，能有效控制爆发性疼痛，对呼吸抑制作用较轻，半衰期较芬太尼短，24h几乎完全排出体外，但长时间应用也会出现阿片耐受现象。阿片耐受是指长时间使用阿片类药物后其镇痛作用逐渐减退甚至消失，需要持续增加阿片类药物剂量才能实现同等镇痛效果。
近年来的研究表明，这可能与激活阿片受体后激活NMDA受体有关，很多非竞争性NMDA受体阻断药（如氯胺酮等）均可抑制形成阿片类中枢镇痛的耐受，低剂量的氯胺酮可产生镇痛作用和调节中枢敏化、痛觉过敏和阿片类药物耐受。加巴喷丁胶囊是一种新型抗癫痫药，近年来被用于神经病理性疼痛的治疗，效果独特。其主要通过调节电压门控钙通道，减少谷氨酸、去甲肾上腺素等的释放来发挥作用。初始剂量每晚100～300mg口服，1次/d，逐步增大至300～600mg，3次/d，最大剂量为3600mg/d。主要不良反应为嗜睡、头晕、外周性水肿、体重增加、无力、口干等。
度洛西汀是一种抗抑郁药物，通过抑制选择性的5－羟色胺（5－HT）及去甲肾上腺素（NE）的再摄取，增加突触间隙中5－HT和NE浓度，增强5－HT和NE神经功能来发挥作用，能有效治疗抑郁及伴随症状，具有亲脂性，可迅速广泛分布于机体各组织中，且药物不良反应较少，只有轻度的恶心、口干等。
例1患者为骨转移病灶压迫脊髓，浸润神经根，出现神经病理性疼痛表现；例2患者为血肿压迫周围神经，同样为神经病理性疼痛，都曾口服大剂量阿片类药物，疼痛控制欠佳，表现为顽固性疼痛，舒芬太尼联合氯胺酮后，减少舒芬太尼的用量，增加了镇痛效果，并联合加巴喷丁胶囊及度洛西丁后，顽固性疼痛得到有效控制。为控制疼痛，舒芬太尼用量仍较大，在临床上主要限制阿片类药物加量的主要不良反应为呼吸抑制，本研究中2例患者均未出现呼吸抑制等不良反应，主要表现为便秘，给予乳果糖或灌肠等对症处理后症状可缓解。
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