原发性肝癌的病因尚不完全清楚，可能是多因素协同作用的结果。根据流行病学的调查，多认为与以下易患因素有关。
肝癌
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（一）病毒性肝炎
病毒性肝炎是原发性肝癌诸多致病因素中的最主要因素，其中以慢性乙型和丙型肝炎最为常见。由于不同国家和地域病毒性肝炎的流行病学不同，故原发性肝癌患者肝炎病毒的检出率不同。我国肝癌患者中HBV的检出率高90%，而在欧美及日本等HCV感染的高发国家及地区，肝癌患者的HCV检出率高。
HBV的致癌机制复杂，目前多认为是由于HBVDNA与宿主DNA的整合、HBV游离复制型缺陷病毒的存在以及HBV的某些基因产物使宿主基因组丧失稳定性，激活或抑制包括癌基因和抑癌基因在内的细胞生长调控基因的表达，进而促进肝细胞癌变。HCV的致癌机制不同于HBV，其可能是通过表达基因产物间接影响细胞的增殖分化而诱发肝细胞恶变。基因1型HCV感染者较其他基因型感染者更易发生肝癌：HBV/HCV重叠感染或合并HIV感染者发生肝癌的风险性明显增加：血清肝炎病毒检测值长期处于高水平者更易发展为肝癌。
（二）肝硬化
存在不同原因所致肝硬化是大多数肝细胞癌的共同特征，约70%的原发性肝癌发生在肝硬化的基础上，且多数是慢性乙型和慢性丙型肝炎发展而成的结节型肝硬化。有调查表明平均每年约有3%~6%的乙型肝炎肝硬化和1%-7%的丙型肝炎肝硬化患者发展为肝癌。抗病毒治疗有助于阻止慢性乙型和丙型肝炎进展为肝硬化，不过一旦形成肝硬化，即使采用规范的抗病毒治疗，其仍有进展为肝癌的风险。酒精性肝硬化合并HBV、HCV感染者发生肝癌的风险性更大。
（三）黄曲霉毒素污染
肝癌
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黄曲霉毒素至少有13种亚型，其中黄曲霉毒素B1(AFB1）的毒性最强。流行病学资料表明食物中AFB1的含量与肝癌的发生率呈正相关。非洲、亚洲中部及东南部既是HBV的高流行区，又是粮油及食品受AFB1污染较重的地区，两个危险因素在原发性肝癌的发生与发展中发挥协同作用，故上述地域的肝癌发生率较高。
AFB1是一种前致癌物质，其在肝脏先经微粒体中CYP450酶系代谢，然后再经谷胱甘肽转移酶和其他Ⅱ相酶类降解而完成生物转化过程。谷胱甘肽转移酶Ml（GSTM1)基因在遗传上的多态性导致不同个体对摄入AFB1生物转化能力的差异。生活在AFB1高污染地区并存在GSTM1纯合子缺失者发生肝癌的危险性增加。
（四）家族史及遗传因素
在原发性肝癌的高发地区，家族史是原发性肝癌发生的重要危险因素，其生物学基础尚不清楚。流行病学的调查表明某些具有诱发肝癌风险的隐性等位基因的存在可能与机体能否清除或抑制HBV感染相关；CYP450、GSTM1、NAT2 以及p53基因遗传多态性也与肝癌的家族聚集现象有一定的关联。此外，携带低活性Thl细胞因子基因和高活性Th2细胞因子基因的个体肝癌发生的风险性明显增加。
（五）其他因素
某些化学物质和药物如亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药、雄激素以及某些类固醇均是致肝癌危险因素。HBV或HCV感染者若长期服用避孕药可增加肝癌发生的风险性。长期酗酒者肝癌的风险性增加，戒酒可明显降低其风险性。铁代谢障碍、低硒、钼、锌、锰以及高镍、砷也被认为与肝癌发生相关。近来还有研究表明肝癌患者螺杆菌属感染率高。
上述多种多种环境、遗传因素共同作用诱导癌基因的激活和抑癌基因的失活，最终导致肝细胞生长失控，发生癌变。自前已发现人类肝癌组织中存在多种激活并过表达的癌基因，如c-fos、c-myc、c-erbB2、c-met等。抑癌基因通常处于隐性状态，当发生了杂合性缺失（loss of heterozygosity,LOH），即染色体某一基因座上的等位基因之一出现缺失或突变，就可诱导细胞发生癌变。已发现人类肝癌在多个染色体区都可发生LOH，如17pl3.1（P53）、6q26-27（M6P/IGF2R）、8p21.3-22(DLC1)和13ql2-q32（Rb和BRCA2）。
除癌基因的活化和抑癌基因的失活外，多种生长因子，如胰岛素和胰岛素样生长因子1和2（IGF.1和IGF-2）、胰岛素受体底物1（IRS-1）、转化生长因子α和β1（TGFa 和TGFβ1）介导的信号途径以及染色体末端特异的DNA结构-端粒的进行性缩短及端粒酶的激活也被认为与肝癌的发生密切相关。[1]
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