1、羟考酮与中枢神经抑制药 [如镇静药（如地西泮）、催眠药、全身麻醉药、吩噻嗪类药、中枢性止吐药] 合用时，可加强中枢抑制作用，本药起始用量应为常规用量的1/3～1/2。
2、羟考酮与中枢性肌肉松弛药合用时，呼吸抑制作用增强，对脑干呼吸中枢的直接影响是其部分原因。
3、羟考酮与抗抑郁药、降压药合用具有叠加作用。
4、单胺氧化酶抑制药可使本药作用增强，导致意识紊乱、焦虑、呼吸抑制和昏迷出现的可能性增加。不推荐两者合用，停用单胺氧化酶抑制药至少14日后，才能开始使用本药。
5、利福平为细胞色素P450诱导药，可使本药经肝脏的代谢增加、血药浓度降低、疗效下降。利福布汀与利福平的结构相似，故理论上认为，利福布汀与本药之间也存在上述相互作用。
6、羟考酮部分经细胞色素P450-2D6酶代谢为羟氢吗啡酮。某些药物（如胺碘酮和奎尼丁等心血管药物）可能阻断该代谢途径。但本药与具有抑制细胞色素P450-2D6酶作用的奎尼丁合用并未影响药效。此外，甲氰咪胍、酮康唑、红霉素等细胞色素P450-3A酶抑制药也可能抑制本药代谢。
7、纳曲酮与本药合用时，可竞争与阿片受体的结合，促发急性戒断综合征。应禁止两者合用。
8、阿片受体拮抗药（除纳曲酮外）与本药合用时，可减弱本药的镇痛效力和促发戒断症状，两者合用时应谨慎。
9、与舍曲林合用时有引起5-羟色胺综合征的个案报道。
10、与左氧氟沙星合用时，不会引起AUC、血药峰浓度（cmax）和达峰时间的显著下降。
11、羟考酮与乙醇合用时，可引起相加或协同的中枢抑制作用。用药期间应避免饮酒。
12、摄入高脂食物不影响本药控释片吸收。但有报道高脂饮食患者口服本药控释片160mg时，其cmax比空腹口服者高25%。据推测，高脂饮食患者口服速释片时，本药AUC可能增加，但吸收率不会受到影响。
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