阿糖胞苷最主要的不良反应为血液学毒性。骨髓抑制通常表现为巨红细胞母细胞症、白细胞减少、贫血、网织红细胞减少和血小板减少。粒细胞减少通常会引起白细胞减少；淋巴细胞很少会受影响。这些不良反应的严重程度与药物剂量以及应用方法有关。
单次应用阿糖胞苷后血液学毒性发生率和严重程度均很低，但每日或持续静脉输注阿糖胞苷的几乎所有患者都会出现骨髓抑制。
阿糖胞苷治疗的患者中常会出现恶心和呕吐，快速静脉输注与持续静脉输注相比，前者发生恶心呕吐的比例和严重程度都高于后者。
其它胃肠道的不良反应包括厌食、腹泻、口腔或肛门的炎症或溃疡。腹痛、食道炎、咽喉痛、食道溃疡以及消化道出血等反应较少见。一项研究中发现，与其它几种化疗药物序贯应用时，阿糖胞苷可引起严重的小肠毒性。所引起的黏膜改变以表皮和腺上皮的不典型增生、不成熟化和坏死为特点。同时可伴有腹泻、肠梗阻、腹痛、出血、黑便、严重的低钾血症、低钙血症、蛋白丢失性小肠病、一过性体重增加和肠道感染。
单用阿糖胞苷或与其它化疗药物或免疫抑制药物合用时，所引起的免疫抑制会影响细胞或体液免疫功能，因此可合并轻度、重度有时是致命的病毒、细菌、真菌或寄生虫的感染。
单用阿糖胞苷或与其它抗肿瘤药物合用时，可引起肝功能损伤，如黄疸、血清胆红素、转氨酶、碱性磷酸酶升高，但二者之间的确切关系尚不明了。
尽管鞘内注射阿糖胞苷极少引起全身毒性，仍需密切监视患者的血液学状况。可能需要调整抗白血病治疗方案。鞘内注射阿糖胞苷最常见的不良反应为恶心、呕吐、暂时性的头痛和发热，但是这些反应通常很轻微，而且具有自限性。曾有发生半身不遂的报道。
鞘内注射阿糖胞苷的神经毒性与稀释剂中的防腐剂有关，临床医生推荐应用不含防腐剂的稀释液。
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