多吉美甲苯酸索拉非尼片的药代动力学

　　与口服溶液相比，服用索拉非尼片剂平均相对生物利用度为38%-49%。

　　索拉非尼的清除半衰期约为25-48小时。与单剂量给药相比，重复给药7天可达到2.5-7倍的蓄积。

　　给药7天后，索拉非尼血药浓度达到稳态，平均血药浓度峰谷比小于2。

　　1、吸收分布

　　索拉非尼口服后约3小时达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似。高脂饮食时，索拉非尼的生物利用度较禁食状态时降低29%。

　　当口服剂量超过0.4g每日两次时，平均Cmax和AUC的升高不成线性关系。

　　在体外，索拉非尼与人血浆蛋白结合率为99.5%。

　　2、代谢和清除

　　索拉非尼主要在肝脏内通过CYP3A4介导的氧化作用代谢，除此之外，还有UGT1A9介导的糖苷酸代谢。

　　血药浓度达到稳态时，索拉非尼在血浆中约占全部血液分析物70%-85%的比例。索拉非尼有8个已知代谢产物，其中5个在血浆中被检出。索拉非尼在血浆中的主要循环代谢产物为吡啶类-N-氧化物。体外试验表明，该物质的效能与索拉非尼相似，它包含了稳态血浆中约9%-16%的血液分析物。

　　口服100 mg索拉非尼（溶液剂）后，96%的药物在14天内被消除，其中77%通过粪便排泄，19%以糖苷酸化代谢产物的形式通过尿液排泄。有51%的原形药物随粪便排泄，尿液中未发现原形药物。

　　3、酶抑制性体外试验

　　人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性地抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。索拉非尼可升高某些药物（这些酶的底物）的血药浓度。

　　索拉非尼通过UGT1A1和UGT1A9通路抑制糖苷酸代谢。当这些药物和索拉非尼合用时，可能会增加UGT1A1和UGT1A9的代谢底物的暴露浓度。

　　体外试验显示索拉非尼抑制CYP2B6和CYP2C8，Ki值分别是6和1-2&micro；M。当和索拉非尼同时用药时，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。

　　4、CYP2C9底物

　　人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性地抑制CYP2C9，其Ki值为7-8&micro；M。通过患者（索拉非尼组和安慰剂组）合用华法林来评价索拉非尼对CYP2C9底物的潜在作用，索拉非尼组患者的PT-INR相对于基线的平均变化并不高于安慰剂组。该结果表明索拉非尼并非CYP2C9的体内抑制剂。

　　5、CYP3A4抑制剂

　　酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次，每次400mg，连续7天，同时口服索拉非尼单剂量每日50mg，索拉非尼的平均血药浓度并未改变。

　　6、CYP酶诱导性体外试验

　　使用索拉非尼处理培养的人肝细胞后，CYP1A2和CYP3A4的活性没有改变。这表明索拉非尼不大可能是CYP1A2和CYP3A4的诱导剂。