新药发现是一项周期长、投入大和风险高的艰巨任务。为了提高新药发现的效率，科学家一直致力于开发新的药物筛选方法。在新药发现中，对那些不成功的候选物，失败发生的越早，就越能降低投入的风险。
药性分子可以看成是两个或多个具有生物活性的小分子片段的组合，分子片段对某些目标受体具有亲和力，这些小分子片段携带了整个药物分子的生物活性，通过筛选和优化可得到先导化合物NCE。基于片段的药物发现（FDBB）筛选的片段分子量一般在200Da左右, 与蛋白的作用相对较弱,而一旦发生作用命中机会则较大，这是FDBB的理念，FDBB就是在此基础上开发的药物筛选方法。
FDBB筛选方法有以下优势特点：
化合物库小, 筛选化合物数量少；
化合物结构简单，较易与靶蛋白的活性区结合，使片段筛选的命中率高于传统HTS，同时也利于筛选后的结构改造；
筛选获得的化合物质量高，小分子量片段制备和检测方法简单,假阳性率较低；
检测先进高效，FBDD能在短时间内完成对标记蛋白的检测，筛化合物库的时间较HTS明显缩短。
通过FDBB筛选出的活性化合物更接近药学性质，后期成功率高。FDBB降低了临床前阶段的失败可能性，因而控制了投入风险，制药工业和学术界对该技术的优越性兴趣日益增加。
FDBB过程包括构建片段库、和靶点结合的分子片段筛选，最后将片段优化为先导化合物。FBDD发展依赖于分析技术，各种检测方法在近20年不断完善和整合，如能够对弱结合片段的质谱分析。超高分辨质谱的引入极大推动了FDBB技术的发展，而其核心是原生状态蛋白质的精确分子量测定。
▲图1. 传统HTS、DTADD和FBDD筛选流程图
与其他的检测方法相比，基于质谱的筛选有以下优点:
不需要对片段或蛋白做任何标记, 做标记通常会对片段与蛋白之间的结合产生不同程度的影响；
与NMR以及X-射线结晶相比,质谱检测灵敏度高,只需要微克级的蛋白质；
质谱检测速度快,可实现高通量；
质谱检测对蛋白、片段纯度的要求较低，因片段间反应、化合物降解、纯度不够所造成的影响都可以通过质谱检测出来。
基于原生质谱的生物活性筛选检测可以通过测定分子离子峰的精确分子量来确定小分子片段与靶蛋白形成的各种复合物。结合质谱图中的质荷比和离子强度的信息就可以判断哪个片段与靶蛋白相结合以及亲和力大小。原生质谱已被作为快速、灵敏、高通量和非标方法用于直接研究蛋白和配基的相互作用。
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