景杰学术| 报道
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ditor''s note
编者按
7月9日，国际顶级期刊Cell同期发表了3篇关于肺癌的临床蛋白质组分析文章，分别来自中国大陆、中国台湾以及CPTAC组织的研究团队。肺癌是发病率最高的癌症，而蛋白质组是精准医学的新趋势。Cell主刊上罕见的三篇连发，充分体现了人们对这个领域的重视以及普遍的关注。
文章发表后，我们做了第一时间的跟进报道（Cell三连发：临床肺癌蛋白质组新突破，华人科学家再攀高峰）。但这三篇文章既密切相关，又各具特色。因此，我们将对其分别一一详解，以供读者品味。以下为Cell详解第三篇。
前两天我们分别详解了第一篇由谭敏佳研究员、贺福初院士、汪宜研究员、肖汀教授、李婧教授等合作发表的中国大陆人群肺腺癌蛋白组学分析（Cell详解：肺腺癌临床蛋白质组的整合性分析），和第二篇由我国台湾省学者发表的非吸烟肺腺癌的蛋白基因组学研究（不吸烟也易患肺癌？Cell发文：女性长期吸二手烟，患肺腺癌机率更大！）。
今天我们继续为大家详解第三篇文章，标题为“Proteogenomic Characterization Reveals Therapeutic Vulnerabilities in Lung Adenocarcinoma”，文章介绍了来自临床蛋白质组肿瘤分析联盟的合作研究团队，通过多组学的方式对肺腺癌蛋白质基因组学方面进行了解析，并通过其不同免疫特征建立了不同的肺腺癌分型。
蛋白表达水平和信号通路的异常是肿瘤最常见的特征，近些年来的研究表明，相比于仅通过基因组分析，蛋白组和修饰组包含了更多的基因无法识别的新信息，这一观察引出了蛋白基因组学的概念，也催发了NCI临床蛋白质组学肿瘤分析联盟（Clinical Proteomic Tumor AnalysisConsortium，CPTAC）的诞生。
CPTAC致力于将“蛋白质基因组学”方法，即大规模蛋白质组和基因组数据相整合，改善对癌症通路的鉴定。其成员包括哈佛大学Steven A. Carr教授（景杰生物科学顾问）、贝勒医学院章冰、西北太平洋国家实验室刘涛、西奈山伊坎医学院的王培等众多科学家。近年来已经应用于结肠癌（最新Cell！首次报道结肠癌大样本队列的蛋白基因组学研究）、肾透明细胞癌（蛋白基因组学文章再登Cell！深度揭示肾透明细胞癌特征）、乳腺癌（Nature发布大规模癌症蛋白质基因组学研究重要成果）、子宫内膜癌（2020开年红！Cell | 贝勒医学院章冰/西北太平洋国家实验室刘涛等解析子宫内膜癌蛋白质组学图谱）等多种癌症类型，加速我们对癌症分子基础的了解。
文献详解
在这篇研究中，为了探索肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）的生物学特性并发现新的治疗机会，研究人员整合基因组学、表观基因组学、蛋白质组学、磷酸化蛋白组学和乙酰化蛋白组学对110个肿瘤和101个匹配的正常癌旁组织（NATs）进行了全面分析。
1. 肺腺癌蛋白基因组图谱分析
研究人员收集了110例肺腺癌肿瘤组织和101例配对的正常癌旁组织（样本策略）用于基因组学、表观基因组学、蛋白质组学、磷酸化蛋白组学和乙酰化蛋白组学（蛋白组和蛋白修饰组采用TMT标记的方法，质谱策略）的全面蛋白基因组学研究。值得一提的是，研究对象包括了吸烟者、非吸烟者、有吸烟史的人以及不同区域的人，这是与癌症基因组图集（TCGA）（主要针对吸烟相关的LUAD）的不同之处。
图1. 肺腺癌的蛋白基因组学研究示意图
磷酸化组数据揭示磷酸化修饰异常与ALK基因融合密切相关；拷贝数变化（CAN）相关性具有广泛可比性，但在蛋白和PTMs水平上显著减弱；DNA甲基化揭示甲基化修饰同转录调控、蛋白及修饰的潜在功能关联；多组学揭示EGFR、KRAS相关基因突变的治疗策略。
图2. LUAD 的蛋白基因组全景图
2. 肺腺癌免疫图谱
为了在肿瘤和NATs的RNA-seq数据上研究肿瘤微环境的组成，研究人员选择使用xCell。它由dviraran团队于2017年开发，从64种免疫细胞和基质细胞的基因表达数据中执行细胞类型富集分析，使研究人员能够可靠地描绘组织表达谱的细胞异质性。研究鉴定出64种不同的细胞类型，包括免疫细胞、基质细胞以及其他细胞。聚类分析确定了三个主要的免疫簇，分别为HTE、CTE和NATE。
图3. LUAD中的免疫全景图
3. 肺腺癌吸烟相关的分子特征
为了进一步描述吸烟对肺腺癌的主要影响，研究人员使用SignatureAnalyzer方法来分析与吸烟状态相关的主要双核苷酸多态性（DNP） GG/TT或CC/AA（～50%）。研究确定了重度吸烟组（HSS）和轻度吸烟组（LSS）肿瘤组织同配对NATs之间的六种不同途径调控模式，证实重度吸烟组的NATs中细胞周期和转录机制等通路减少，但肿瘤细胞中这种模式被逆转。
图4. 比较肿瘤（Tumor，左）和NAT（右）中，与LSS和HSS相关的蛋白质表达衍生的差异调节途径
4. 肿瘤和配对NATs整体蛋白基因组变化
研究人员获得了肿瘤和配对NATs的蛋白基因组图谱，这为研究肿瘤发生时的整体蛋白基因组变化提供了机会。蛋白质水平的主成分分析结果显示，肿瘤和NATs群体是完全不同的，此外研究人员观察到肿瘤组织中70个磷酸化位点（31个上升，39个下降）和11个乙酰位点（10个上升，1个下降）显著改变，而对应的蛋白质丰度差异不大，暗示这些修饰位点化学计量的变化对于肿瘤的发展至关重要。对所有肿瘤/NATs的磷酸化位点特异性通路分析表明，NATs中磷酸化主要聚焦在细胞外基质相关信号通路，而在肿瘤中，检查点（checkpoint）控制和细胞周期进展相关通路的磷酸化修饰上调。
图5. 肿瘤和成对NATs中蛋白质组学差异总览
总结
1）在这项研究中，研究人员报道了110个LUAD肿瘤和101个匹配的NATs的全面蛋白基因组特征。研究结果揭示了包括拷贝数、体细胞突变等基因层面改变的下游生物学功能并鉴定到了与KRAS、EGFR以及ALK相关的潜在治疗靶标。同时，免疫分型分析揭示了潜在的药物作用靶标STK11以及中性粒细胞脱颗粒的潜在免疫抑制作用。
2）研究成功地证明了将蛋白质组学与基因组学相结合的科学益处，将蛋白质组数据与基因组数据相整合，能够改善对癌症通路的鉴定，帮助研究人员和临床医生更好地理解和开展治疗肺腺癌的工作，具有重要的重要医学价值和意义。
3）蛋白基因组学研究经典搭配为蛋白组+磷酸化蛋白质组，这一篇研究和先前发布于Cell的研究（2020开年红！Cell | 贝勒医学院章冰/西北太平洋国家实验室刘涛等解析子宫内膜癌蛋白质组学图谱）同时选择了蛋白组+磷酸化+乙酰化组的研究策略，也让我们注意到，乙酰化为代表的酰化修饰，凭借着与代谢调控的密切关联性，也已经加入蛋白基因组学研究的“全家桶”中，将是未来蛋白基因组学研究的一个新的方向。
参考文献：
1、Michael A.Gillette, et al. 2020. Proteogenomic Characterization Reveals Therapeutic Vulnerabilities in Lung Adenocarcinoma. Cell.
2020年蛋白组CNS：
2020.07：Cell三连发：临床肺癌蛋白质组新突破，华人科学家再攀高峰
2020.07：Nature | 一键切换“节能”模式，蛋白质组学揭示饥饿状态下细胞的蛋白组重构机制
2020.06：Cell最新播报：新冠病毒侵染的磷酸化蛋白质组全景图
2020.06：Nature重磅：100个物种的蛋白质全景图，高通量蛋白组技术最新力作！
2020.05：Cell封面文章：跑步短短10分钟，身体近10000个分子大变样！蛋白组学破解运动有益健康之谜
2020.05：Cell重磅 | 西湖大学郭天南团队发现新冠重症患者重要生物标志物
2020.05：Nature：蛋白质组学研究揭示新冠治疗靶标，可显著抑制病毒复制！
2020.04：Nature发布大型SARS-CoV-2蛋白互作图谱，69个“老药”有望“新用”，
2020.03： Nature | 整合组学分析绘制最全面的拟南芥蛋白、修饰与互作图谱
2020.03：Cell重磅！组织特异性的蛋白质氧化还原修饰，或将提供衰老研究新思路
2020.02：2020开年红！Cell | 贝勒医学院章冰/西北太平洋国家实验室刘涛等解析子宫内膜癌蛋白质组学图谱
2020.01：癌症研究新篇章，Cell | 高深度蛋白质组学补全「癌细胞系百科全书」
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