景杰学术｜报道
年龄是房颤发生的独立危险因素，房颤发病率随年龄增长显著增加。肠道菌群组分和数量随年龄增长发生显著改变，且肠道菌群及其代谢产物改变参与多种心血管疾病发生发展。最新研究表明，年龄相关性菌群失调是衰老和多种年龄相关疾病发生的重要机制，但其在增龄性房颤（age-related atrial fibrillation）中的作用及机制尚不清楚。
近日，来自哈尔滨医科大学附属第一医院李悦教授团队在国际专业学术期刊Cardiovascular Research（即时影响因子：10.17）发表重要研究成果，运用蛋白质组学技术，揭示了年龄相关性肠道菌群失调是促进增龄性房颤发生重要机制。研究发现，年龄相关性肠道菌群改变使肠道屏障功能受损，引起循环LPS水平增加、糖耐量异常，通过上调心房肌NLRP3炎症小体信号通路，促进心房纤维化，引起房颤发生。景杰生物为该研究的蛋白组学及相关生物信息学分析提供了技术支持。
01
年龄相关肠道菌群失调促进增龄性房颤发生
作者首先对成年大鼠和老年大鼠进行16S rRNA测序和心房电生理检测发现，与成年大鼠相比，老年大鼠房颤易感性明显增加，且肠道菌群组分显著改变。为探讨肠道菌群与增龄性房颤的关系，作者通过将老年房颤大鼠粪菌移植与成年大鼠及老年大鼠长期给予健康成年大鼠粪菌干预证实，年龄相关肠道菌群失调促进增龄性房颤发生，且肠道菌群可作为预防增龄性房颤的潜在靶点。
图1 年龄相关肠道菌群失调导致大鼠房颤易感性增加
02
年龄相关肠道菌群失调导致循环LPS增加，
机体糖耐量损伤
进一步研究发现，年龄相关肠道菌群可导致大鼠循环LPS水平增加，糖耐量受损。给予LPS抑制剂，可预防移植老年大鼠粪菌组房颤发生。对粪便革兰阴性菌及LPS水平进行检测发现，移植老年大鼠粪菌组无明显增加。提示年龄相关肠道菌群失调对LPS生成能力无影响。肠道屏障能有效防止肠道细菌及相关代谢物进入循环系统，移植老年大鼠粪菌导致肠道结构改变，通透性增加，肠道紧密连接蛋白下调。
为深入探讨年龄相关肠道菌群失调促进肠道屏障功能机制，作者对移植成年大鼠粪菌组及移植老年大鼠粪菌组近端结肠（样本策略）进行蛋白质组学检测（质谱策略），与移植成年大鼠粪菌组相比，移植老年大鼠粪菌组肠管共124种蛋白发生显著上调，55种蛋白发生明显下调（图-14A-B）。将蛋白按照变化差异倍数分为Q1（<0.05）、Q2（0.05~0.667）、Q3（1.5~2）、Q4（>2），后富集到KEGG信号通路发现，大量差异蛋白与炎症相关信号通路密切相关，提示年龄相关肠道菌群失调促进肠道炎症反应。
图2 年龄相关肠道菌群失调导致大鼠肠道炎症相关蛋白改变
03
LPS与HG协同激活心房NLRP3炎症小体
Western blot结果发现，心房NLRP3炎症小体活化，抑制心房NLRP3炎症小体可降低移植老年粪菌组房颤发生风险。NLRP3炎症小体激活需要“priming”和“triggering”两个步骤。其中LPS是调控 NLRP3炎症小体“priming”途径经典物质，高糖（ hyperglycaemia，HG）参与NLRP3 “triggering”环节。为进一步证实，LPS和HG分别参与心房肌NLRP3炎症小体“priming”和“triggering”环节，导致房颤发生。作者模拟老年房颤患者循环LPS和血糖浓度，干预原代心肌细胞和原代心房成纤维细胞。结果发现，单纯LPS或HG孵育对心房成纤维细胞NLRP3炎症小体相关蛋白表达无明显影响，但LPS+HG联合孵育可显著上调心房成纤维细胞NLRP3、Pro-casp1、Casp1-p20蛋白表达水平。而心房肌细胞NLRP3炎症小体无明显变化。提示，临床浓度的LPS+HG重要通过上调心房成纤维细胞NLRP3炎症小体，引起心房纤维化，最终导致房颤发生。
图3 LPS与高糖协同激活心房成纤维细胞NLRP3炎症小体
综上所述，该研究首次证实年龄相关性肠道菌群改变使肠道屏障功能受损，引起循环LPS水平增加、糖耐量异常，通过上调心房肌NLRP3炎症小体信号通路，促进心房纤维化，引起房颤发生。干预肠道菌群有效降低老年大鼠房颤发生风险。更重要的是，该研究还通过大量临床样本证实，老年人群同样存在与动物一致的年龄相关性变化。研究结果揭示了年龄相关性肠道菌群失调在增龄性房颤中的作用及机制，提示菌群有望成为增龄性房颤潜在的防治靶点。
景杰生物为该研究的蛋白组学及相关生物信息学分析提供了技术支持，感谢哈尔滨医科大学附属第一医院李悦教授团队的信任与支持！
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参考文献：
Yun Zhang, et al, 2021. Gut microbiota dysbiosis promotes age-related atrial fibrillation by lipopolysaccharide and glucose-induced activation of NLRP3-inflammasome. Cardiovasc Res.
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