2021年1-10月，吉凯基因客户硕果累累，已发表科研成果3200+（数据来源于谷歌学术），10分以上文章120+。本期，小编将继续给大家分享10月新鲜出炉的高分文章，涉及肿瘤、神经、代谢等多个领域，让我们看下科研大佬都是怎么样设计研究思路的吧。
肿 瘤
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Elevated expression of nuclear receptor-binding SET domain 3 promotes pancreatic cancer cell growth.
发表期刊：Cell Death & Disease. IF= 8.469
发表单位：苏州大学第二附属医院/江苏大学附属昆山医院
吉凯助力：NSD3 干扰AAV9；NSD3 干扰慢病毒和过表达慢病毒（T1232A和pY1174A突变型），感染胰腺癌细胞。NSD3 CRISPR/Cas9 KO慢病毒，感染人原代胰腺癌细胞，制备单克隆细胞。
CRISPR/Cas9系统依赖的NSD3 KO 在胰腺癌细胞中发挥肿瘤抑制功能
文章摘要：核受体结合 SET 域 3 (NSD3) 催化赖氨酸 36 (H3K36) 处组蛋白 H3 的甲基化，并促进癌症恶性转化和进展。本文将研究其在胰腺癌中的表达、潜在功能和机制。生物信息学结果表明，在人胰腺癌组织中，NSD3 表达上调，这与较差的总体生存率相关。细胞功能学实验结果显示：NSD3 沉默或 CRISPR/Cas9 诱导的 NSD3 敲除可有效抑制胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，同时引发细胞周期停滞和细胞凋亡。相反，NSD3-T1232A 突变型的表达显著加速胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，NSD3 沉默或敲除还导致了H3K36二甲基化，Prkaa2、Myc、Irgm1、Adam12 和 Notch等基因的表达水平降低，并抑制了mTOR 的激活。体内实验结果显示，瘤内注射AAV-NSD3 shRNA 有效抑制了裸鼠胰腺癌异种移植物的生长。这些结果表明，升高的 NSD3 可能是胰腺癌恶性进展的重要驱动因素。
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Identification of histone methyltransferase NSD2 as an important oncogenic gene in colorectal cancer.
发表期刊：Cell Death & Disease. IF= 8.469
发表单位：温州医科大学第一附属医院/苏州大学第二附属医院/盐城市第一人民医院/江苏大学附属昆山医院
吉凯助力：NSD2干扰慢病毒、NSD2 干扰AAV9、NSD2 CRISPR/Cas9 KO慢病毒（感结肠癌细胞，MOI 8）、NSD2突变型慢病毒 (Y1179A, NSD2-Mut）
AAV-NSD2 shRNA 注射后导致裸鼠 pri-Can-1 异种移植物的生长被抑制
文章摘要：结直肠癌 (CRC) 是癌症中导致人类死亡的第二大常见原因。组蛋白 3 (H3) 甲基化的失调可导致多个癌基因的转录激活，这与 CRC 肿瘤发生和进展密切相关。NSD2 是一种关键的组蛋白甲基转移酶，可催化组蛋白 H3 赖氨酸 36 二甲基化 (H3K36me2)，本文主要研究其在 CRC 中的表达、潜在功能和分子机制。基因表达谱交互分析 (GEPIA) 生物信息学结果显示：在结肠癌和直肠癌中，NSD2 mRNA 表达均升高，此外，局部结肠癌组织中NSD2 mRNA和蛋白质表达水平显着高于周围正常组织。细胞功能学实验结果显示：在人原代结肠癌细胞和CRC 细胞系中，NSD2敲减或 CRISPR/Cas9 诱导的 NSD2 敲除抑制了细胞活力、增殖、细胞周期进程、迁移和侵袭、线粒体去极化、DNA 损伤和细胞凋亡。相反，NSD2 过表达则增强了细胞增殖、迁移和侵袭。在原代结肠癌细胞中，NSD2 沉默或敲除还导致了H3K36me2和多种致癌基因（如ADAM9、EGFR、Sox2、Bcl-2、SYK 和 MET）的表达和 Akt 激活显着降低，而NSD2 过表达则相反。体内实验结果显示，瘤内注射AAV-NSD2 shRNA可抑制裸鼠中原代结肠癌肿瘤的生长。总之，NSD2 在 CRC 中发挥致癌功能，可能是一个CRC的治疗靶点。
神 经
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Deficient immunoproteasome assembly drives gain of α-synuclein pathology in Parkinson''s disease.
发表期刊：Redox Biology. IF=11.799
发表单位：青岛大学
吉凯助力：NRF2和POMP干扰质粒
免疫蛋白酶体在α-Syn 病理学和神经变性中的机制
文章摘要：由蛋白酶体功能障碍引起的 α-突触核蛋白 (α-Syn) 异常积累被认为是引发和加重帕金森病 (PD) 神经变性的重要因素。尽管 26S 蛋白酶体参与蛋白质稳态失衡已被广泛接受，但其对免疫蛋白酶体功能的调节及在 α-Syn 病理学中的潜在作用仍了解有限。免疫蛋白酶体丰度和蛋白水解活性取决于组装过程，尤其是由POMP 介导的 β 环形成。本文，研究者发现 α-Syn 过表达与免疫蛋白酶体功能的降低有关，这反过来又限制了PLK2的降解，加剧了 α-Syn Ser129 的磷酸化和聚集，最终导致了神经变性。β5i 过表达可显著减弱这些影响。从机制上讲，α-Syn 抑制了NRF2 对 POMP 的转录调控，从而阻止了免疫蛋白酶体 β 亚基的组装。NRF2-POMP 通路在多巴胺能神经元上的特异性过表达，有效地挽救了 α-Syn 和 PD 样表型的聚集。这些发现将异常免疫蛋白酶体组装表征为控制 α-Syn 积累和神经变性的关键因素，可能为免疫蛋白酶体在 PD 中的意义开辟新的视角，并为治疗目的操纵免疫蛋白酶体组装提供方法。
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Microneedle-mediated vascular endothelial growth factor delivery promotes angiogenesis and functional recovery after stroke.
发表期刊：Journal of Controlled Release. IF= 9.776
发表单位：四川大学/四川大学华西医院
吉凯助力：AAV-blank, AAV-VEGF，AAV-GFP
MN介导的VEGF过表达AAV转染治疗缺血性中风的示意图
文章摘要：缺血性中风仍是全世界致残的主要原因。尽管血管内皮生长因子 (VEGF) 能够促进血管生成和功能恢复，但其使用会受到以下原因限制，如针头导致的损伤、VEGF分布不均匀及颅内或静脉注射后脑内 VEGF 有限保留。本文，研究者首先提出了一种基于明胶甲基丙烯酰 (GelMA) 微针 (MN) 的平台，可将AAV-VEGF持续和可控地局部递送，实现在缺血大脑中VEGF的均匀分布和高效转染。在成年大鼠中建立缺血性脑卒中模型，在缺血发生一天后，将载有 AAV-VEGF 的微针插入缺血核心和半暗带，1周后，通过ELISA和免疫荧光评估炎症反应和微针生物相容性。8周后，评估血管生成和神经干细胞增殖和迁移。结果发现，微针植入没有引起明显的炎症反应，在大脑中具有良好的生物相容性。术后3周，载有 AAV-GFP 的 MNs 成功转染并在大脑皮层中均匀分布，装载 AAV-VEGF 的 MNs 增加了 VEGF 表达并增强了功能性血管生成和神经发生。总之，MNs 可能成为治疗缺血性中风和修复其他神经病变组织的有效平台。
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Pyruvate kinase isoform M2 impairs cognition in systemic lupus erythematosus by promoting microglial synaptic pruning via the β-catenin signaling pathway.
发表期刊：Journal of Neuroinflammation. IF= 8.322
发表单位：南京大学
吉凯助力：PKM2 干扰AAV9，IBA-1小胶质细胞特异性启动子。用于MRL/lpr小鼠侧脑室注射，注射体积4 µL ，总量5E+10 vg，注射速率500 nL/min，注射后针头停留5min。
小胶质细胞 PKM2 抑制可减轻 MRL/lpr 小鼠的脑损伤和认知障碍
文章摘要：神经精神性红斑狼疮（NPSLE）是一种严重的并发症，可损伤大脑认知功能。本文作者主要研究小胶质细胞在 NPSLE 小鼠认知功能障碍中的作用。使用MRL/MpJ-Fas lpr（MRL/lpr）雌性小鼠作为NPSLE小鼠模型，代谢组学结果发现MRL/lpr 狼疮小鼠海马中的糖酵解升高，同时伴随着葡萄糖消耗和乳酸增加。此外，在狼疮小鼠中观察到海马小胶质细胞中 PKM2 被激活。细胞实验表明，PKM2 通过 β-catenin 信号通路促进小胶质细胞活化和过度激活小胶质细胞吞噬作用。体内，通过使用AAV9-IBA-1 promoter-shPKM2 注射小鼠脑室阻断 β-连环蛋白信号通路，结果显示小胶质细胞活化减少和神经元突触损失减少。抑制小胶质细胞 PKM2 后，MRL/lpr 小鼠的认知障碍和脑损伤得到显着缓解。这些数据表明小胶质细胞 PKM2 可能是治疗狼疮性脑病的新靶点。
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MicroRNA-204-5p reduction in rat hippocampus contributes to stress-induced pathology via targeting RGS12 signaling pathway.
发表期刊：Journal of Neuroinflammation. IF= 8.322
发表单位：山东大学
吉凯助力：miR-204-5p过表达AAV9。用于大鼠海马DG区注射，病毒工作滴度~1012 infection units/ml, 注射速率140 nl/min。
miR-204-5p通过RGS12/Nrf2-NF-κB通路抑制海马DG区氧化应激的发生
文章摘要：神经炎症在大多数神经系统疾病的发病机制中有重要的地位，而与抑郁症神经元损伤相关的神经炎症的潜在机制仍未清楚。慢性不可预测应激（CUS）用于诱导大鼠抑郁样行为。RNA测序用于检测差异表达的microRNA，结果显示慢性意外应激 (CUS)导致了大鼠海马齿状回 (DG) 区 miR-204-5p 的表达显著下调，并伴有氧化应激诱导神经元损伤。体内功能学和机制结果显示，CUS 大鼠 DG 区 miR-204-5p 的过表达通过直接靶向 RGS12的调节因子来减轻氧化应激和神经炎症，改善了CUS 大鼠的抑郁样行为。而miR-204-5p 的下调则诱导了DG 区的神经元退化和大鼠的抑郁样行为。总之，miR-204-5p 在抑郁表型相关的氧化应激机制中起关键作用。
代 谢
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Sparcl1 promotes nonalcoholic steatohepatitis progression in mice through upregulation of CCL2.
发表期刊：Journal of Clinical Investigation. IF= 14.808
发表单位：复旦大学附属中山医院/温州医科大学附属第一医院
吉凯助力：Sparcl1干扰AAV8（TBG启动子）。双侧注入小鼠腹股沟脂肪垫，注射量5E+10 pfu。
敲减腹股沟白色脂肪组织中的 Sparcl1 可改善小鼠NASH发病机制
文章摘要：非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 代表了一系列慢性肝病，范围从单纯性脂肪变性 (NAFL) 到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，而NASH 进展的分子机制仍未完全了解。白色脂肪组织 (WAT) 是重要的内分泌器官，不仅有助于 NAFLD 的初始阶段，还有助于其严重程度。本文中，研究者通过转录组学分析发现，NASH 小鼠白色脂肪组织和血浆中的Sparcl1表达上升，并与 NASH 患者的肝脏病理特征呈正相关。功能研究表明，慢性注射重组 Sparcl1 蛋白和过表达Sparcl1都会加剧小鼠的肝脏炎症和肝损伤。相反，敲低Sparcl1 及用 Sparcl1 中和抗体治疗可显着减轻由饮食诱导的 NASH 发病机制。从机制上讲，Sparcl1 可通过与 Toll 样受体 4 (TLR4) 结合和激活 NF-κB/p65 信号通路来促进肝细胞中CCL2 的表达，而阻断 CCL2/CCR2 通路可减弱了由 Sparcl1 引起的肝脏炎症反应。因此，Sparcl1 在在 NASH 进展中具有重要作用，可能是治疗NASH的潜在靶标。
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