文献解读 | 血浆的多组学揭示精神分裂症炎症失调和加速衰老的分子特征

迈维代谢

2021.12.27

作者迈维代谢

TA的动态

● 期刊：Molecular Psychiatry

● 发表时间：2021

● 影响因子：15.992

前言

近日，加州大学圣地亚哥分校Vivian Hook团队在Molecular Psychiatry期刊上发表一“Multi-omics of human plasma reveals molecular features of dysregulated inflammation and accelerated aging in schizophrenia”的研究。该研究通过对54名精神分裂症患者（SZ）和51名年龄相当的非精神对照的血浆的蛋白组学和代谢组学研究，发现了循环血浆中与疾病相关的代谢紊乱和炎症相关的特征分子变化。

精神分裂症是一种主要的精神疾病，会导致精神衰弱，但患有这种疾病的个体会因一系列与衰老相关的疾病（例如心血管疾病、糖尿病和癌症）而缩短15-20年的寿命。作为精神症状管理的关键措施，抗精神病药物长期服用具有不良代谢的副作用。除了抗精神病药引起的推定代谢紊乱之外，几项研究还确定了精神分裂症患者的持续促炎分子特征。精神分裂症疾病表现的精神病外的特征其被描述为加速衰老的疾病。迄今为止，精神分裂症患者的分子病因和衰老相关疾病风险仍然是未知的。越来越多的研究侧重于利用新兴的组学技术来揭示以前未知的疾病机制并定义与临床变量相关的生物标志物。对于精神分裂症而言，此类研究不仅有望揭示大量有关该疾病生物学基础信息，而且有望用于管理精神分裂症及其治疗相关的代谢和炎症功能障碍的新策略。

精神分裂症是一种毁灭性的精神疾病，对世界人口的很大一部分造成不利影响。精神分裂症患者的老龄化与寿命缩短有关，但尚未在全球范围内对该人群中与老龄化相关的潜在生物学因素进行研究。为了解决这一了解差距，本研究评估了精神分裂症患者血浆中的蛋白质组学和代谢组学特征，并与非精神病对照患者进行了比较。对循环血浆进行全面、无偏的分析可以提供关于显著失调的分子途径及其与精神分裂症的关系的知识，以及该疾病的年龄和性别特征。精神分裂症的诊断和年龄显著影响受试者的血浆蛋白质组，这支持了精神分裂症与更快衰老相关的临床发现。精神分裂症与炎症和代谢系统显著失调的成分广泛相关。蛋白质组学变化表明，尤其是年轻人中精神分裂症生理共病风险的生物标志物增加。这些发现促进了我们对精神分裂症的分子病因学及其在整个衰老过程中的相关共病的理解。

NO.1

用于评估与精神分裂症相关的大规模改变的多组学分析

在这项研究中，我们通过三种基于质谱的方法分析了54名精神分裂症患者（SZ）和51名年龄相当的非精神对照（NC）的血浆，这些方法包括蛋白质、蛋白质的翻译后修饰(PTM)和代谢物（图1a）。蛋白质组学分析量化了742种蛋白质，PTM 分析鉴定了来自140种蛋白质的872种独特的修饰肽，代谢组学数据产生了1535种代谢物。为了可视化收集的数据受临床变量影响的程度，对每个数据集进行了主成分分析 (PCoA)，蛋白质组数据因精神分裂症状态而显着分离（图1b-h），包含PTM的蛋白质组和代谢组未能因精神症状态而分离。

NO.2

精神分裂症患者代谢功能障碍和炎症特征的检测

我们接下来试图确定与精神分裂症相关的个体分子特征，以鉴定精神分裂症个体中增加或减少的蛋白质组（图2a）。我们在SZ与NC的比较中确定了129个上调和69个下调的蛋白质。分子功能富集分析表明蛋白质主要参与的“抗原结合”和“补体结合”的分子功能揭示了SZ中的促炎特征（图2b）。为了了解各种上调和下调蛋白质之间的分子途径关系，蛋白质的相互网络分析发现与代谢相关的蛋白质高度相互关联，包括载脂蛋白和胰岛素样生长因子结合蛋白 (IGFBP)（图2c）。精神分裂症患者的脂质结合蛋白ApoB、ApoD、ApoF和ApoM 减少，而ApoE增加（图2d）。有趣的是，ApoB/D/F/M 已被描述为LDL构成的成分，它们在精神分裂症中的丰度曲线反映了在SZ中测量的降低的LDL水平。与此相反，载脂蛋白E，它主要在大脑中合成，在许多神经障碍包括精神分裂症中起着调节突触可塑性的作用。进一步的代谢失调被确定为精神分裂症中IGFBP6的上调以及IGF2和IGFBP3/5/7/ALS的减少（图2e）。伴随在精神分裂症患者中进一步的代谢物紊乱，一些补体效应蛋白增加，包括C4a/b、C5、C6、C8a和C9（图2f）。

鉴于在精神分裂症患者中检测到与代谢功能相关的蛋白质变化，以及先前强调血浆蛋白PTM对健康和衰老的作用的报告，我们试图确定精神分裂症是否与PTM的变化相关。大约三分之二的修饰肽在NCs中高于SZs（图2g，h）。在确定的修饰中，氧化在NCs中的差异修饰肽中高度表达，因为蛋白质氧化被认为是衰老和代谢紊乱的慢性疾病的预测指标。相比之下，肽N-糖基化增加在SZs中比在NCs中更具代表性（图2i）。这一发现与先前的报告一致，即糖基化蛋白在心血管疾病中升高，这是精神分裂症患者早期死亡的重要原因。

我们在精神分裂症中寻找改变的代谢物（图2j）。NC和SZ相关代谢物被广泛划分为不同的功能组（图2k）。大多数改变的代谢物被归类为脂质，表明精神分裂症与功能失调的循环脂质谱有关。为了探索确定的代谢物之间的功能关系，分子网络分析揭示了与精神分裂症密切相关的脂质相关分子网络（图2I）。值得注意的是，与反油酸的光谱匹配的注释表明，这种与分子式为 C18H24O2（3级）的单不饱和18:1脂肪酸的匹配在SZ中被上调。相比之下，与亚油酸光谱匹配的注释，代表具有两个双键的18:2脂肪酸（C18H32O2，级别 3）在NCs中被上调。18:1-脂肪酸（如反油酸）与心血管疾病和癌症风险增加有关，而 18:2-脂肪酸（如亚油酸）与预防心血管疾病有关，并与精神分裂症的病理生理学有关。总之，这些发现详细说明了与精神分裂症相关的循环代谢和炎症分子特征。

NO.3

使用机器学习策略识别年龄相关疾病风险的分子决定因素

鉴于精神分裂症早期死亡的记录风险以及衰老对我们蛋白质组数据的显着影响，我们评估了蛋白质丰度的年龄特异性模式（图1c，h）。对于SZ和NC，患者被分为三组，分别代表青年、中年和高龄—40岁以下、40-60岁和60岁以上。为了验证该分类系统，对平均蛋白质丰度进行了分层聚类（图3a），SZ 聚集在一起，60 岁以上的NC也与SZ聚集在一起，而年轻的 NC则聚集在一起。这表明所有年龄段的SZ的血浆蛋白质组与高龄组的NC之间存在共性。由于精神分裂症患者过早死亡的可能性更高，我们试图根据已发布的与死亡风险相关的蛋白质数据集来评估按年龄分层的数据。精神分裂症的蛋白质丰度倍数变化与先前报告的所有年龄层的死亡风险之间总体上具有高度一致性（图3b-d）。为了揭示我们数据中与年龄相关的模式，对六组中每一组的平均蛋白质丰度进行K-means聚类（图3e）。特别令人感兴趣的是第4个cluster，其中健康患者的平均丰度值随年龄增长而增加，但精神分裂症患者在整个生命阶段的平均丰度值更高，尤其是40岁以下的个体。我们认为该簇代表了SZs中与年龄相关疾病早发相关的蛋白质子集，因为这些蛋白质在老年NCs中增加。

对该簇内的蛋白质进行功能分析（图4a），“补体级联”是最丰富的术语，有趣的是，已经有一些关于补体信号与心血管疾病之间关系的报告。第4个cluster中 Cystatin-3 (CST3)（图4b）和玻连蛋白（VTN）（图4c），它们是蛋白水解抑制剂，它们被描述为心脏病的可靠生物标志物。我们还鉴定了一种参与凝血级联反应的蛋白质Fibrinogen-B (FGB)（图4d)，和一种关键的炎症标志物L-Plastin（图4e）。鉴于精神分裂症患者过早死亡的风险增加，需要针对失调的蛋白质靶标进行早期干预的策略。为了评估与40岁以下精神分裂症相关的丰度增加的蛋白质的相互网络，对来自第4个cluster的蛋白质进行网络分析（图4f）。该网络中连接度最高的五种蛋白质是C3、CST3、AHSG、CRP和ApoE。有趣的是，一些研究性和FDA批准的药物已经发展到针对这些蛋白质进行靶向干预，这些药物代表了针对与精神分裂症相关的合并症进行早期干预的有希望的途径。最后，我们假设老年SZ中的分子改变可能是强有力的保护性血浆环境的迹象，仅仅是因为这个群体能够存活到老年。事实上，脂联素是一种调节胰岛素敏感性并可能在改善认知方面发挥作用的脂肪因子，在SZ组中与年龄呈正相关（图4g）。

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图1 精神分裂症(SZ)和非精神病对照(NC)受试者的血浆代谢组和蛋白质组的分析

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图2 精神分裂症的代谢功能障碍和炎症特征

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图3 使用机器学习策略识别年龄相关疾病风险的分子决定因素

图4 精神分裂症早期发病率的靶向决定因素

精神分裂症是一种严重的精神疾病，与日常生活的严重破坏有关，但也与被认为导致寿命缩短的生理共病有关。为了对导致精神分裂症患者生理机能改变的循环分子因素有一个全面的了解，我们对从被诊断患有精神分裂症(SZ)的个体和非精神病对照受试者（NC）收集的血浆样本进行了基于质谱的多组学分析。我们的研究发现，尽管精神分裂症的临床症状存在显着异质性，但多组学分析显示检测到的循环蛋白质组成分中持续的代谢紊乱和炎症标志物增加，为更好地了解精神分裂症生命各个阶段的代谢疾病风险因素奠定了基础。

全谱代谢组，即采用广泛靶向专利技术，一次性针对样本中6000余种代谢物进行稳定检测，全面覆盖氨基酸、有机酸、核酸、碳水化合物、甾醇脂、脂肪酰、鞘脂、甘油脂、甘油磷脂、辅酶及维生素等多个类别，能够挖掘更丰富、更精准、更有效的代谢组学数据，助力科研新发现。