溶剂对微反应器加氢脱保护反应的五点影响

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2022.4.27

作者欧世盛

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连续流非均相加氢技术在脱保护领域中的应用，尤其是在药物中间体的合成领域中应用优势显著。

相较于高压间歇加氢釜、固定床等传统反应器，连续流微反应器可利用其微通道优势解决气-液-固三相界面接触面积小、相间传递速率低等问题，其高效的气液传质效率与平推流特性还可实现高选择性脱保护，并显著缩短反应时间。

（加氢脱保护中催化剂选择前几天已经发过，大家感兴趣可以

不同催化剂-溶剂组合的加氢活性略有差异，其中较为常见的加氢脱保护溶剂有MeOH、EtOH、i-PrOH、DMF、DMA、THF、toluene、2-methyltetrahydrofuran、EtOH/HOAc、EtOH/H2O、EtOH/EtOAc、EtOH/EtOAc/HOAc、EtOAc/MeOH、THF/H2O、THF/MeOH。

常见反应溶剂特点

连续流催化加氢脱保护通常选择低级醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸和二甲基甲酰胺等极性溶剂为反应溶剂，其中二甲基酰胺在含OH-的水溶液中会逐渐分解为甲酸根与二甲胺，而游离胺的存在会影响催化剂的部分活性。鉴于甲醇和乙醇的低毒性、低成本和高溶解性，其通常被视为最佳溶剂。

有研究者在催化期刊《Chem Catalysis》发表，曾选取SiliaCat、Pd(0)为催化剂，并以甲醇、乙醇或四氢呋喃为反应溶剂分别进行1-(苄氧基)-4-甲氧基苯的加氢脱保护。研究结果表明，底物在甲醇中的氢解速率最快，且底物浓度过高会减缓甚至抑制氢解反应。

单相和双相溶剂特点

脱保护溶剂还可分为单相和双相溶剂，后者有助于实现氢解产物与保护基的相分离，可有效解决目标产物的分离问题，并避免因有机组分快速固化而造成管线堵塞。有研究者分别利用纯乙醇和KOH-异辛烷-Aliquat®336混合溶剂进行苄甲基醚的氢解，发现Pd/C催化剂在乙醇中的氢解效率明显较高，而Raney-Ni恰恰相反。推测催化剂表面涂覆的Aliquat®336可促进Raney-Ni向反应的有机相转移，并为底物提供具有特定官能团催化位点的反应微环境。

此外，清华大学微反应课题组在连续氢解苄基类保护基时发现四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃对Pd(OH)2/Al2O3催化剂具有一定的毒害作用，可使氢解转化率缓慢下降，但具体的催化剂失活机理有待进一步研究。此外，氢气在传统有机溶剂中的溶解度一般较低，但与超临界流体（如超临界二氧化碳）完全混溶。超临界流体凭借其低黏性、良好的传质和传热性能以及易与产物和溶剂相分离，将在连续催化加氢领域占据重要地位[1]。

课题组采用微填充床反应器成功实现了N-二苯甲基的连续高效氢解脱除。该系统经过190 h的连续运行，产物收率仍可维持在99.5%以上。此外，对比了传统间歇式反应器（250 ml）和微填充床反应器在相同反应温度和压力下的反应性能，发现后者单位体积单位时间的原料转化量是前者的100倍，这极大地显示了连续流微反应器的氢解优势。[2]

目前连续微反应加氢技术在脱保护反应中的合成与研究已经取得一定的进展，清华大学微反应课题组已经成功实现了连续流加氢微反应器的放大，并运用于脱苄基产品的吨级生产。该成果表明，连续微反应加氢技术具有过程安全性高、反应时间短和催化剂成本低等特点，相比传统的釜式加氢具有明显优势。

毕竟加氢脱保护通常需在一定压力下进行，以增加氢气在溶剂中的溶解度及其在催化剂表面的吸附程度，故存在一定操作危险性，而连续微反应器凭借其体积小、持液量小、氢气滞留量低等优势可实现安全可控的生产目的。

总结

催化剂、溶剂和添加剂的合理选择也可进一步提高氢解产率。

Pd/C、 Pd(OH) 2 /C或两者的混合物通常被视为高活性脱保护催化剂，且因固载化而无需分离，操作安全性较高！

低级醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸和二甲基甲酰胺等极性溶剂为常见的脱保护溶剂，而甲醇和乙醇因低毒性、低成本和高溶解性，通常被视为最佳溶剂；

有机酸或含氮碱的引入可选择性地促进或抑制苄基，从而提高产物选择性；

双相混合溶剂的应用还可助于氢解产物与保护基的相分离，既能有效解决目标产物的分离问题，又能避免有机组分快速固化而带来的管线堵塞问题。

可见，连续微反应加氢技术是一种原子经济且高效绿色化的合成手段。

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参考文献：

[1] Chen B, Dingerdissen U, Krauter J G E, et al. New developments in hydrogenation catalysis particularly in synthesis of fine and intermediate chemicals[J]. Applied Catalysis A: General, 2005, 280(1): 17-46.

[2] 娄锋炎1,2,3 ，尹佳滨2 ，段笑南2 ，王祁宁1,3 ，艾宁1,4 ，张吉松2. 连续微反应加氢技术在脱保护反应中的应用

1 浙江省生物燃料利用技术研究重点实验室，浙江杭州 310014；2 化学工程联合国家重点实验室，清华大学化学工程系，北京 100084；3 浙江工业大学化学工程学院，浙江杭州 310014；4 嘉兴学院生物与化学工程学院，浙江嘉兴 314001

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