PNAS | 浙江大学余路阳/裘聪团队揭示SUMO化修饰调控血管生成新机制

精准医学与蛋白组学

2022.6.30

作者景杰生物

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景杰生物 | 报道血管网络是机体运输营养物质、氧气及代谢产物的主要系统。血管生成，即从先前存在的血管中形成新血管，有助于胚胎发育、组织稳态和伤口愈合，对于生命系统的正常运转具有重要意义。血管生成由血管内皮细胞 (EC) 中的一系列血管生成因子调控，其核心过程是内皮细胞膜表面生长因子受体感知微环境的生理及病理变化后通过生长因子信号网络调控，管内皮生长因子 (VEGFs) 和成纤维细胞生长因子 (FGFs) 作为主要调节因子。然而，这些信号的协同调控机制尚不清楚。

SUMO化修饰 (SUMOylation) 是一种普遍存在、高度动态可逆的蛋白翻译后修饰类型，已被确定为广泛参与控制细胞过程，包括基因组维持、基因表达、蛋白质稳定性、蛋白质亚细胞定位和信号转导。浙江大学生命科学学院遗传与再生生物学研究所余路阳/裘聪课题组在之前的研究中发现，SUMO 化通过靶向内皮受体参与脉管系统的形成，同时阐明了SUMO化修饰在血管发育和修复中的重要作用[1]。

2022年6月21日，浙江大学生命科学学院遗传与再生生物学研究所余路阳/裘聪课题组在国际权威期刊 PNAS (IF=12.7784) 上发表了题为“FGFR1 SUMOylation coordinates endothelial angiogenic signaling in angiogenesis ” 的持续性研究成果，揭示了内皮FGFR1的动态SUMO化修饰通过调控血管生成核心通路VEGF/VEGFR和FGF/FGFR的平衡，进而使机体完成不同微环境下的血管生成。景杰生物为该研究提供了基于质谱的蛋白混合物鉴定技术支持。

为了确定血管内皮细胞中成纤维细胞生长因子受体 FGFR1 是否存在SUMO化修饰，研究者利用基于质谱的蛋白混合物鉴定技术结合免疫沉淀 (IP) 在人微血管内皮细胞(HMVECs)中检测到内源性FGFR1 SUMO化，同时通过生信分析确定了修饰位点K517 和 K714。有趣的是，FGFR1 SUMO 化的趋势与 VEGFA 刺激后的 VEGFR2 磷酸化相似，表明 FGFR1 SUMO 化在血管生成信号传导和促血管生成过程中具有推定的作用。

SUMO化修饰由 deSUMOylation 蛋白酶 (deSUMOylase) 家族的哨兵特异性蛋白酶 (SENP)介导，为了研究SENPs 在调节 FGFR1 SUMOylation 中的作用，研究团队利用Co-IP实验发现SENP1作为关键的去SUMO化酶发挥作用，在响应缺氧和其他促血管生成刺激的表皮细胞中介导FGFR1去SUMO化。

图1 FGFR1 的翻译后修饰的表征，它由 SENP1 直接调节

接下来，研究者通过一系列分子生物学实验进一步探索了SUMO化在FGFR1活性复合物形成中的调控机制。结果表明，缺氧环境能增强FGFR1的SUMO化，进而通过限制 FGFR1 的二聚化和FGFR1与其磷酸酶 PTPRG 结合来抑制FGFR1酪氨酸激酶的活化。由此，保证了酪氨酸激酶受体的锚定蛋白FRS2α被血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2)招募，而限制了FGFR1对FRS2α的招募，支持了内皮细胞中 VEGFA/VEGFR2 信号的激活。

图2 SENP1调节的FGFR1 SUMOylation抑制 FGFR1/FRS2α 结合，促进 VEGFR2/FRS2α 复合物的形成

另一方面，常氧下病理组织中FGF2的累积会引发FGFR1的去SUMO化并促进FGFR1招募额外的FRS2α 募集，从而高度激活 FGFR1 信号以支持常氧环境下的血管生成。因此，SENP1调控的FGFR1 SUMO化/去SUMO化作为内在机制调控了FGFR和VEGFR受体复合体激活转换和下游血管生成信号的平衡。