IF9.429｜外泌体miRNA-seq揭示HO-1/BMMSC衍生的外泌体对脂肪肝供体IRI的潜在作用和机制

吉凯基因

2022.11.23

作者吉凯基因

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供体肝脏的短缺是目前临床肝移植（LT）的主要制约因素。移植的肝脏不可避免地会出现缺血再灌注损伤（IRI），而严重的肝脏脂肪变性会加重肝脏IRI，可能导致早期移植功能障碍和原发性功能障碍。因此，明确严重脂肪肝供体LT的IRI机制，减少移植物IRI，扩大供体库具有重要意义。

间充质干细胞(MSCs)的免疫调节、修复和促进再生功能标志着它们是IRI的潜在治疗方法之一；血氧酶氧-1（HO-1）基因修饰可以提高骨髓间质干细胞（BMMSCs）的治疗效果；前期研究发现，由血氧酶氧-1（HO-1）基因修饰的BMMSCs（HM-exos）衍生的外泌体，与未修饰的BMMSCs（M-exos）衍生的外泌体相比，明显减少了肠道上皮细胞的炎症损伤，然而，HO-1/BMMSC衍生的外泌体对脂肪肝供体IRI的潜在作用和机制尚不清楚。

在本研究中，使用HO-1/BMMSC衍生的外泌体治疗严重脂肪肝移植中的IRI，并探讨了铁蛋白酶在脂肪肝移植物IRI中的作用，以及HO-1/BMMSC衍生的外泌体对铁蛋白酶的调节作用和潜在机制。该研究为脂肪肝供体IRI提供了一个新的治疗目标，并为外泌体在器官移植中的应用提供了新的策略。

南开大学宋红丽老师团队在Journal of Nanobiotechnology（IF=9.429）杂志上发表了题为“miR-124-3p delivered by exosomes from heme oxygenase-1 modified bone marrow mesenchymal stem cells inhibits ferroptosis to attenuate ischemia–reperfusion injury in steatotic grafts ”的文章。

该研究中，研究团队使用HO-1/BMMSC衍生的外泌体治疗严重脂肪肝移植中的IRI，并探探讨了铁蛋白酶在脂肪肝移植物IRI中的作用，通过外泌体miRNA-seq探索了HO-1/BMMSC衍生的外泌体对铁蛋白酶的调节作用和潜在机制。该研究为脂肪肝供体IRI提供了一个新的治疗目标，并为外泌体在器官移植中的应用提供了新的策略。

研究结果及结论

背景：脂肪肝对缺血再灌注损伤（IRI）的耐受性很差，增加了器官功能障碍的风险。铁中毒被认为是器官IRI的起始因素。血氧酶氧-1（HO-1）修饰的骨髓间质干细胞（BMMSCs）（HO-1/BMMSCs）可以减少肝脏IRI；然而，铁质变性在脂肪移植的IRI中的作用以及HO-1/BMMSCs衍生的外泌体（HM-exos）对铁质变性的影响仍然未知。

方法：建立了严重脂肪肝供体肝脏的大鼠肝移植（LT）模型和脂肪肝细胞的缺氧和复氧（H/R）模型。通过差速离心法获得外泌体，用RNA-seq检测HM-exos处理后肝脏中差异表达的基因（DEGs）。miRNA-seq用于分析HM-exos中的miRNA谱。

结果：验证了候选miRNA对H/R处理的肝细胞铁质化的影响，并观察了候选miRNA的外泌体敲除对肝细胞铁质化的影响。在体外，HM-exo处理降低了脂肪化移植物的IRI，对DEGs的富集分析表明，HM-exos参与了铁质化途径的调节。在体外，HM-exos对铁蛋白形成的抑制减少了肝细胞的损伤。HM-exos含有更丰富的miR-124-3p，它通过抑制前列腺六种跨膜上皮抗原3（STEAP3）而减少了H/R处理的细胞的铁质化，而Steap3的过度表达则逆转了mir-124-3p的作用。此外，敲除miR-124-3p的细胞的HM-exos显示出对铁中毒的抑制作用减弱。同样，HM-exo处理增加了移植物中miR-124-3p的含量，同时降低了STEAP3的水平，减少了肝脏铁质变性的程度。

结论：HM-exos中的miR-124-3p下调Steap3的表达，以抑制铁质变性，从而减轻移植物的IRI，这可能是治疗脂肪肝移植物IRI的一个有前途的策略。

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