景杰生物 | 报道
组蛋白翻译后修饰（PTM）是表观遗传调控的重要组成部分，参与调节基因表达、DNA损伤修复、DNA复制和高级染色质结构，在调节细胞分化和有机体发育等生物过程中起着核心作用，组蛋白 PTM 的失调会导致癌症等疾病。
酪氨酸硫酸化修饰(Ysulf)是一种发生在酪氨酸残基上的PTM类型，目前的研究报道只在分泌蛋白和跨膜蛋白酪氨酸残基上发现过Ysulf。因此，Ysulf一直被认为是细胞外蛋白和溶酶体蛋白的特征性修饰。但是，组蛋白酪氨酸上是否存在硫酸化修饰及其发挥的功能仍有待进一步探索。
2023年2月20日，华中科技大学基础医学院、细胞架构研究中心王玉刚教授团队和山东大学刘珂教授团队在 Nature Chemical Biology合作发表题为“Histone tyrosine sulfation by SULT1B1 regulates H4R3me2a and gene transcription”的研究论文。该研究揭示了酪氨酸硫酸化是一种全新的组蛋白修饰类型，硫酸转移酶SULT1B1直接催化组蛋白H3Y99位点发生硫酸化修饰（H3Y99sulf）。研究进一步阐明了H3Y99sulf在转录活跃区域的核小体亚结构表面招募PRMT1并调控组蛋白H4R3me2a和基因转录的功能机制。景杰生物为该研究提供了H3Y99位点特异性硫酸化修饰抗体定制服务。
1 硫酸化修饰是一种全新的组蛋白翻译后修饰类型
研究者首先纯化了HepG2细胞的细胞核并发现了硫酸化修饰这一新型的组蛋白修饰类型，且进一步发现H3组蛋白第99位酪氨酸存在硫酸化修饰(H3Y99sulf)。为了证明细胞中H3Y99sulf的存在，研究者开发了针对人H3Y99sulf的抗体，并且使用抗体通过免疫印迹（WB）技术在不同的人类细胞系中鉴定出H3Y99sulf，验证H3Y99sulf真实存在。
图1 酪氨酸硫酸化是一种新的组蛋白修饰类型
2 组蛋白H3Y99sulf由SULT1B1催化
研究者进一步探索了催化H3Y99sulf的催化酶。酪氨酰蛋白磺基转移酶（TPST）是一类可以利用3′-磷酸腺苷-5′-磷酰硫酸(PAPS)进行酪氨酸硫酸化的催化酶。然而，研究者通过实验发现TPST1和TPST2的耗竭并不影响细胞中H3Y99sulf的水平，表明细胞中的H3Y99sulf可能受其它磺基转移酶调控。前人的研究表明小分子底物的酚羟基硫酸化可由胞质中的胞浆磺基转移酶（SULT）超家族催化。因此，研究者进一步探索了SULT超家族成员是否能催化组蛋白H3硫酸化。研究者分别敲低了细胞中SULT1、SULT2和SULT4家族的主要成员，并通过系列实验表明SULT1B1可以利用PAPS催化H3Y99sulf。
图2 ULT1B1催化组蛋白H3酪氨酸99硫酸化
3 H3Y99sulf通过招募PRMT1影响H4R3me2a
研究者通过化学合成H3Y99sulf，证明了H3Y99sulf分布在亚核小体结构表面，并进一步证实了表面的H3Y99sulf可以招募蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT1）。PRMT1可调节细胞中的组蛋白H4的精氨酸发生非对称二甲基化H4R3me2a。因此，研究者发现，通过耗尽SULT1B1破坏H3Y99sulf会降低PRMT1与组蛋白四聚体和六聚体的H3Y99sulf结合，进而降低了细胞中H4R3me2a水平。
图3 组蛋白H3Y99硫酸化招募PRMT1促进H4R3me2a
4 H3Y99sulf发挥基因转录调控作用
H3Y99sulf主要分布在基因启动子区域，它在启动子区域的分布主要富集在转录起始位点。H3Y99sulf最富集的染色质区域分布在控制5,229个蛋白质编码基因转录的基因启动子区域，这些基因在28个细胞信号通路中显著富集，如糖酵解、缺氧和上皮间充质转化等。上述结果表明H3Y99sulf在基因转录中的重要作用。
图4 H3Y99sulf 调节基因转录
组蛋白修饰在基因表达的调控中起着关键作用。在本研究中，研究者针对组蛋白酪氨酸硫酸化这种全新的组蛋白翻译后修饰进行研究，并揭示了SULT1B1催化组蛋白H3Y99sulf的修饰机制。组蛋白硫酸化的发现扩展了组蛋白PTM家族和核蛋白酪氨酸硫酸化的范围，丰富了组蛋白修饰调控遗传信息表达的功能网络，将蛋白质硫酸化修饰生理功能的相关研究从细胞外拓展到细胞核内，为研究细胞核内其它蛋白质的硫酸化修饰提供了重要参考。
图5 H3Y99sulf的修饰和功能机制示意图
此外，该研究发现H3Y99sulf可以通过招募PRMT1调控下游H4R3me2a修饰，调控代谢相关基因表达，揭示了硫酸化修饰与甲基化修饰之间的串扰机制。除此之外，磷酸化修饰同样可发生在组蛋白酪氨酸残基上，磷酸化与硫酸化修饰之间是否存在相互作用关系？蛋白质的翻译后修饰增加了蛋白功能调控的复杂性，不同组蛋白修饰之间的串扰值得进一步探索。
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参考文献：
Yu, Weixing et al. 2023. Histone tyrosine sulfation by SULT1B1 regulates H4R3me2a and gene transcription. Nature Chemical Biology.
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