景杰生物 | 报道
高脂饮食导致的餐后血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病危险因素。食物中的脂质被小肠上皮细胞吸收之后被包装为乳糜微粒进而被运输至循环系统。在肠上皮细胞中，位于内质网的货运受体Surfeit 4 (Surf4)可介导多种脂蛋白从内质网到高尔基体的转运。团队前期的研究表明，货运受体Surfeit4（Surf4）介导肝细胞极低密度脂蛋白（VLDL）的分泌[1]。但是，Surf4对于小肠的脂质吸收及乳糜微粒分泌的作用尚不清楚。
近日，山东第一医科大学(山东省医学科学院)秦树存教授课题组在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (IF=10.5，JCR Q1区，心血管研究领域权威期刊之一)在线发表题为“Surf4 deficiency reduces intestinal lipid absorption and secretion and decreases metabolism in mice”的研究论文。研究者构建了肠上皮细胞Surf4特异性敲除小鼠模型（Surf4IKO），并通过肠组织蛋白质组学分析揭示了Surf4在脂质吸收及乳糜微粒分泌中的重要作用及分子机制。景杰生物为该研究提供了4D蛋白质组学技术支持。
1 Surf4对肠道脂质吸收及乳糜微粒分泌的影响
为探究肠道Surf4对肠道脂质吸收和乳糜微粒分泌的影响，研究者对肠道脂质代谢相关指标进行检测。研究者发现Surf4IKO小鼠肠上皮细胞出现了脂滴蓄积，总胆固醇、甘油三酯含量显著升高等情况，且肠上皮细胞损伤更为严重。进而，团队对小鼠肠道进行透射电镜观察，发现与Surf4flox鼠相比，Surf4IKO小鼠肠上皮细胞的前乳糜微粒滞留于内质网中，表明Surf4缺失导致前乳糜微粒无法转运至高尔基体。同时，同位素实验结果表明，Surf4IKO小鼠血清放射性同位素活性显著降低，且其他组织内的同位素活性也显著低于Surf4flox小鼠。以上结果说明，Surf4IKO小鼠膳食来源的脂质吸收及分泌均受到显著影响。
图1 肠上皮缺失Surf4降低脂质吸收与分泌
2 Surf4影响乳糜微粒分泌的机制
随后，为了进一步探索Surf4乳糜微粒分泌的影响机制，该团队对Surf4flox及Surf4IKO小鼠的空肠组织进行4D蛋白组学分析。共鉴定出61191个肽段，5373个可定量蛋白质，包括497个上调蛋白质和370个下调蛋白质，均参与了多种生物学过程。其中，影响最显著的是脂肪的消化和吸收通路，表达水平改变的蛋白质也在其他与消化有关的途径中富集，如蛋白质消化和吸收以及胰腺分泌。
降低最显著的蛋白质包括Surf4和与脂质代谢有关的蛋白质，如Cyp2b10、Cyp3a25、EPHX2、Cyp2d26、Ennp7、Cyp2d26、Rdh7、Cyp27a1、ApoA Ⅳ和ApoC Ⅲ。我们还观察到与免疫反应(Ifit1、ISG15、Enp3)、葡萄糖摄取(SLC2A2)和胆固醇吸收(NPC1L1)有关的蛋白质显著减少。上述发现表明Surf4缺乏导致小鼠空肠不同生物学过程的变化。
图2 肠道Surf4缺乏影响乳糜微粒分泌的机制
综上，本研究对肠道脂质吸收及乳糜微粒分泌进行了系统的检测和验证，通过蛋白质组学技术进一步揭示了肠上皮细胞中Surf4调控前乳糜微粒的形成及其内质网-高尔基体转运的机制。结果表明，肠道Surf4敲除减少脂质吸收和乳糜微粒分泌，这可能为Surf4在高脂饮食诱导的高脂血症中提供新的见解。
图3 研究示意图
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参考文献
1. Wang B, et al. 2021. Atherosclerosis-associated hepatic secretion of VLDL but not PCSK9 is dependent on cargo receptor protein Surf4. J Lipid Res.
2. Tao G, et al. 2023. Surf4 (Surfeit Locus Protein 4) Deficiency Reduces Intestinal Lipid Absorption and Secretion and Decreases Metabolism in Mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol.
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